Molecular Cell | 伊成器課題組與合作者聯(lián)合繪制人體和小鼠m6A和m6Am甲基化圖譜
2019年10月29日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院伊成器課題組與復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士課題組合作在Molecular Cell雜志在線發(fā)表了題為Landscape and regulation of m6A and m6Am methylome across human and mouse tissues 的研究論文(https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.09.032)。該研究系統(tǒng)地解析了人和小鼠組織中m6A和m6Am甲基化圖譜，為深入理解人體與小鼠的m6A和m6Am修飾的動態(tài)變化規(guī)律及調(diào)控機制提供了重要的生物數(shù)據(jù)資源。
在真核生物mRNA內(nèi)部的修飾中，m6A是豐度最高并且最早被報道的一種修飾。作為一種動態(tài)、可逆的RNA修飾，m6A由甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物（METTL3/METTL14/WTAP/KIAA1429/RBM15等）催化形成，由 FTO和ALKBH5等去甲基化酶去修飾。此外，m6A可以被YTH家族蛋白（YTHDF1/2/3）和hnRNP蛋白（hnRNPA2B1，hnRNPC）識別，從而決定mRNA的命運并參與一系列的生物學(xué)過程調(diào)控，如調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律、精子生成、胚胎干細胞自我更新和分化、神經(jīng)發(fā)育等生命活動。不同于m6A修飾，m6Am主要位于真核生物mRNA 5’端 m7G 帽子后的第一個堿基。最近研究發(fā)現(xiàn)FTO可以去m6Am修飾；伊成器課題組及國際上多個研究小組幾乎同時獨立地發(fā)現(xiàn)帽子特異的甲基轉(zhuǎn)移酶PCIF1可以介導(dǎo)m6Am的形成，表明m6Am也是一個動態(tài)、可逆的修飾。然而，迄今為止，m6A和m6Am的甲基化圖譜僅僅局限于有限數(shù)量的哺乳動物細胞系和小鼠組織水平，而人體和小鼠組織水平的m6A和m6Am甲基化修飾圖譜迄今尚未被系統(tǒng)地解析。
本項研究中，伊成器和合作團隊通過對43個人體組織樣本、16個小鼠組織樣本和9種人類細胞系樣本的全轉(zhuǎn)錄組m6A和m6Am測序及系統(tǒng)、全面的生物信息學(xué)分析，概括了其在人體和小鼠組織中的分布規(guī)律。該研究首次揭示了m6A和m6Am在腦組織具有較強的組織特異性。此外，m6A和m6Am修飾含量與其各自對應(yīng)的修飾酶存在顯著相關(guān)性；并且含有m6A的區(qū)域富集了大量潛在功能性SNP位點及microRNA靶向位點。該研究同時發(fā)現(xiàn)，在人體組織中m6Am修飾與蛋白表達水平呈負(fù)相關(guān)?？缥锓N的m6A和m6Am甲基化圖譜分析揭示了m6A和m6Am修飾的物種特異性。綜上，該項研究首次全面解析了人體和小鼠組織中m6A和m6Am修飾的分布規(guī)律和調(diào)控機制，為m6A和m6Am修飾的功能研究提供了重要依據(jù)。
m6A和m6Am修飾在腦組織中高度特異且其分布規(guī)律具有物種特異性
圖A為m6A甲基化譜圖；圖B為m6Am甲基化譜圖
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2014級博士生劉俊娥、前沿交叉學(xué)科研究院2017級博士生李楷和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院蔡加彬博士是本文的并列第一作者，生命科學(xué)學(xué)院伊成器教授和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士為論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、北京市科委和北大清華生命科學(xué)聯(lián)合中心以及蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點實驗室等多方資助。
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