王陳繼團隊揭示SPOP基因突變促進彌漫性大B細胞淋巴瘤的分子機制
11月29日，我院王陳繼團隊在血液腫瘤學期刊Leukemia上發(fā)表了題為“CRL3–SPOP ubiquitin ligase complex suppresses the growth of diffuse large B-cell lymphoma by negatively regulating the MyD88/NF-κB signaling”的研究論文，解釋了在彌漫性大B細胞淋巴瘤中SPOP基因突變激活NF-κB信號通路并促進細胞增殖的分子機理。
彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤，在我國其占所有惡性淋巴瘤的比例超過40%。在臨床上屬于侵襲性或中高度惡性淋巴瘤，因此受到廣泛關注。在病理上，DLBCL可以分為活化B細胞來源（ABC）、生發(fā)中心來源（GCB）和少部分不能分類型三種。ABC型DLBCL來源于B細胞的漿母細胞階段，基因病理學特征是NF-κB信號通路持續(xù)激活，從而導致細胞增殖活性和抗凋亡。近些年的研究發(fā)現(xiàn)上述作用歸因于癌細胞中的B細胞受體相關信號途徑成員的基因突變導致。其中MyD88基因在大約30%的ABC型彌漫性大B細胞淋巴瘤中發(fā)生激活突變。
課題組發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶SPOP可以通過一種非降解型泛素化修飾接頭蛋白MyD88，抑制MyD88和激酶IRAK1組裝成Myddosome復合體，進而抑制NF-κB信號通路。而在部分淋巴瘤中，SPOP發(fā)生失活突變，喪失對MyD88的泛素化抑制作用，最終導致NF-κB信號通路組成性激活。另外，部分淋巴瘤中MyD88蛋白上的SPOP結(jié)合motif也會發(fā)生突變，使其與SPOP的相互作用消失，逃逸SPOP的負調(diào)控進而導致NF-κB信號通路組成性激活。
本項研究闡述了在彌漫性大B細胞淋巴瘤中發(fā)生在SPOP-MyD88互作界面上的雙向突變可解除了SPOP對MyD88/NF-κB軸的負調(diào)節(jié)的致癌機理。為IRAK激酶抑制劑應用于SPOP突變型彌漫性大B細胞淋巴瘤靶向治療提供了理論基礎。
SPOP對MyD88/NF-κB信號通路的生理、病理調(diào)控模式圖
寧波大學醫(yī)學院金曉鋒博士和復旦大學生科院博士生史晴為該論文的并列第一作者，王陳繼副研究員為該論文的通訊作者。
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https://www.nature.com/articles/s41375-019-0661-z
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