Adv Sci | 劉文團隊闡述蛋白去甲基化酶KDM5C通過激活和抑制基因轉(zhuǎn)錄的雙重功能促進乳腺癌發(fā)生發(fā)展的分子機制
??? 大量研究表明表觀遺傳調(diào)控因子在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中可以發(fā)揮激活和抑制雙重活性，并參與癌癥等疾病的發(fā)生發(fā)展。然而，這種雙重活性在特定的細胞環(huán)境中是如何協(xié)調(diào)發(fā)揮功能有待探索。近日，藥學(xué)院劉文教授團隊在Advanced Science雜志上發(fā)表題為“The Dual Function of KDM5C in Both Gene Transcriptional Activation and Repression Promotes Breast Cancer Cell Growth and Tumorigenesis”的研究論文，報道了蛋白去甲基酶KDM5C能夠通過激活和生長密切相關(guān)的雌激素受體（ERα）靶基因促進細胞生長，并抑制I型干擾素（IFNs）和干擾素靶基因（ISGs）來逃避免疫檢測，從而協(xié)同促進雌激素受體陽性乳腺癌發(fā)生發(fā)展的研究成果。
??? 在該研究中，研究團隊首先通過對組蛋白去甲基酶家族的系統(tǒng)篩選，并結(jié)合臨床表達以及臨床預(yù)后的數(shù)據(jù)，確定了KDM5C是參與雌激素/雌激素受體介導(dǎo)的靶基因轉(zhuǎn)錄激活和乳腺癌細胞生長的候選基因之一。KDM5C被發(fā)現(xiàn)分布在細胞核和細胞質(zhì)內(nèi)。核內(nèi)的KDM5C能去甲基化組蛋白H3K4me2/3修飾，一直認為是一個轉(zhuǎn)錄共抑制因子，所以探究其如何參與基因轉(zhuǎn)錄激活成為一個重要的科學(xué)問題。團隊利用RNA-seq和ChIP-seq等高通量測序技術(shù)并結(jié)合生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)在雌激素的刺激下，細胞核內(nèi)KDM5C被招募到染色質(zhì)上雌激素受體結(jié)合的活性增強子處。在這些增強子處，KDM5C由于其通過酶活性區(qū)域與雌激素受體相互作用，其去甲基化酶活性被雌激素受體掩蓋。進一步研究發(fā)現(xiàn)KDM5C通過招募P-TEFb復(fù)合物激活雌激素靶基因，變成一個轉(zhuǎn)錄共激活因子。同時，細胞質(zhì)內(nèi)的KDM5C被發(fā)現(xiàn)通過直接和TBK1相互作用并抑制TBK1磷酸化來抑制I型干擾素和干擾素靶基因，保護細胞免受免疫監(jiān)視，并且這種功能是依賴于其酶活性的。由此，KDM5C能夠通過激活和生長等密切相關(guān)的雌激素受體（ERα）靶基因來促進細胞生長，并抑制I型干擾素（IFNs）和干擾素靶基因（ISGs）來逃避免疫監(jiān)視，從而協(xié)同促進雌激素受體陽性乳腺癌發(fā)生發(fā)展的研究成果。值得一提的是，KDM5C相互作用蛋白ZMYND8參與了KDM5C所調(diào)控的基因激活和抑制。最后，研究團隊通過對小鼠皮下移植瘤聯(lián)合使用雌激素受體抑制劑和KDM5家族的酶活性抑制劑，證明了同時抑制雌激素受體信號通路和KDM5活性能有效抑制雌激素受體陽性乳腺癌細胞生長和腫瘤發(fā)生。這項研究不僅為乳腺癌提供了一個新的藥物靶點和一個潛在的治療方案，同時也為針對KDM5家族的小分子抑制劑的篩選提供了理論基礎(chǔ)。
??? 藥學(xué)院劉文教授為文章的通訊作者，課題組博士生沈海峰（已畢業(yè)）為第一作者。該研究工作獲得了國家自然科學(xué)基金，福建省衛(wèi)生教育聯(lián)合攻關(guān)計劃，廈門市科技計劃項目，廈門市科技重大專項和中央基本科研業(yè)務(wù)費等多個項目的經(jīng)費支持。
??? 論文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202004635
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