Cell Reports | Dieter A.Wolf教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)COP9 信號(hào)小體在DNA損傷修復(fù)通路中的新機(jī)制
??近日，藥學(xué)院Dieter A.Wolf 教授和Wolfgang Dubiel教授在Cell子刊Cell Reports雜志上發(fā)表題名為CSN7B defines a variant COP9 signalosome complex with distinct function in DNA damage response的研究論文，論文系統(tǒng)的報(bào)導(dǎo)了CSN7B復(fù)合物參與調(diào)控DNA損傷修復(fù)中的修復(fù)蛋白，闡述了CSN7B復(fù)合物在調(diào)控DNA損傷修復(fù)的新機(jī)制，為抗腫瘤藥物研發(fā)和腫瘤的耐藥性機(jī)制研究奠定了基礎(chǔ)。
??在我們的日常生活中，紫外線，電離輻射，氧化應(yīng)激以及化合物都可以造成DNA損傷，為了保護(hù)基因組的完整性，生物體進(jìn)化出了完善的DNA損傷修復(fù)機(jī)制，針對(duì)不同類型的損傷，真核生物的DNA修復(fù)主要有4種類型：核苷酸切除修復(fù)、堿基切除修復(fù)，錯(cuò)配修復(fù)和雙鏈斷裂修復(fù)，真核生物的DNA損傷應(yīng)答也會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)化療和放療藥物的抵抗作用，因此深入了解DNA損傷修復(fù)機(jī)制對(duì)研究癌癥的發(fā)生發(fā)展以及腫瘤的耐藥性機(jī)制是至關(guān)重要的。
??在Dieter A.Wolf 教授和Wolfgang Dubiel教授的研究中，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)COP9信號(hào)小體有兩個(gè)變體復(fù)合物同時(shí)存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，即CSN7A和CSN7B復(fù)合物，其中CSN7B復(fù)合物在DNA發(fā)生雙鏈斷裂后迅速募集到DNA損傷位點(diǎn)，將DNA雙鏈斷裂修復(fù)途徑中的蛋白進(jìn)行去類泛素化(deneddylation)修飾,促進(jìn)DNA以錯(cuò)配率少的同源重組修復(fù)途徑（Homologous Recombination）順利進(jìn)行，而當(dāng)CSN7B復(fù)合物缺失后，DNA的雙鏈斷裂修復(fù)轉(zhuǎn)向錯(cuò)配率高但修復(fù)更迅速的非同源末端連接(Non-homologous end joining)途徑進(jìn)行，因此CSN7B復(fù)合物的缺失導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞對(duì)DNA損傷藥物絲裂霉素C的耐藥性以及對(duì)電離輻射的抵抗作用，臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步表示CSN7B表達(dá)水平低的患者的生存率較低。
??該研究首次發(fā)現(xiàn)了COP9信號(hào)小體中CSN7B復(fù)合物對(duì)DNA雙鏈斷裂修復(fù)途徑中同源重組修復(fù)途徑和非同源末端連接的選擇性調(diào)控，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了腫瘤的耐藥機(jī)制，填補(bǔ)了COP9信號(hào)小體在DNA雙鏈斷裂修復(fù)機(jī)制中的空白。
? 該論文的第一作者為廈門大學(xué)藥學(xué)院王靖博士，通訊作者為Dieter A.Wolf和Wolfgang Dubiel教授。課題組助理教授級(jí)碩士生吳妍蒙參與了項(xiàng)目研究。
??論文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)31651-X
??（藥學(xué)院 程亞彬）
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