Developmental Cell | 張曉坤課題組發(fā)現(xiàn)核受體RXRα調(diào)控腫瘤細(xì)胞有絲分裂新機(jī)制及潛在藥物
張曉坤課題組發(fā)現(xiàn)核受體RXRα調(diào)控腫瘤細(xì)胞有絲分裂新機(jī)制及潛在藥物
12月15日，廈門大學(xué)藥學(xué)院張曉坤教授課題組在Cell子刊Developmental Cell以封面文章的形式發(fā)表重要?jiǎng)?chuàng)新成果，首次闡明了核受體RXR?調(diào)控腫瘤細(xì)胞有絲分裂增殖的新型作用機(jī)制，為以核受體RXR?為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)，以及抗有絲分裂的腫瘤治療策略，提供了全新的研發(fā)角度和深具潛在應(yīng)用價(jià)值的線索。運(yùn)用該機(jī)制，針對(duì)核受體RXR?靶點(diǎn)，已篩選獲得無(wú)明顯毒副作用的潛在抗腫瘤藥物分子XS060。這是張曉坤團(tuán)隊(duì)繼在國(guó)際上首次發(fā)現(xiàn)核受體Nur77定位到線粒體上調(diào)控線粒體功能（Science, 2000；Cell, 2004；Cancer Cell, 2008, 2011；Molecular Cell, 2017）之后，在核受體領(lǐng)域取得的又一個(gè)開(kāi)創(chuàng)性的重大發(fā)現(xiàn)。
有絲分裂是細(xì)胞分裂增殖的重要方式，對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育和遺傳起到至關(guān)重要的作用，其調(diào)控失調(diào)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在有絲分裂過(guò)程中，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的眾多核轉(zhuǎn)錄因子到哪里去、行使何功能，迄今不清。
張曉坤團(tuán)隊(duì)首次揭示了核受體RXR?在有絲分裂時(shí)通過(guò)移位調(diào)控細(xì)胞的有絲分裂。研究發(fā)現(xiàn)，RXR?在有絲分裂開(kāi)始時(shí)即從細(xì)胞核移位至功能上確保染色體精確分離的微管組織中心（centrosome，中心體），該移位由周期蛋白依賴性激酶Cdk1通過(guò)磷酸化RXR?的第56位和第70位絲氨酸啟動(dòng)，移位于中心體的磷酸化RXR?然后與調(diào)控有絲分裂的關(guān)鍵激酶PLK1相互作用，調(diào)控中心體功能及有絲分裂進(jìn)程（示意圖如下）。這一新型作用模式的發(fā)現(xiàn)，對(duì)深度了解細(xì)胞增殖和遺傳機(jī)制有重要的意義，并為研究其他核轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控有絲分裂及細(xì)胞生長(zhǎng)增殖提供了新的研究方向。
更進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞、動(dòng)物腫瘤組織和臨床腫瘤大樣本的分析發(fā)現(xiàn)，上述Cdk1磷酸化的RXR?蛋白在腫瘤細(xì)胞中異常高表達(dá)，其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起到了重要的推動(dòng)作用，同時(shí)也是腫瘤細(xì)胞脆弱性的表征。發(fā)現(xiàn)并鑒別腫瘤細(xì)胞有別于正常細(xì)胞的特征，是當(dāng)前開(kāi)發(fā)高效低毒抗腫瘤藥物的一個(gè)重要突破口，研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)腫瘤細(xì)胞異常有絲分裂活動(dòng)之特性，找到了核受體RXR?這一特異靶標(biāo)，它的發(fā)現(xiàn)和機(jī)制闡釋，無(wú)疑為研發(fā)抗腫瘤靶向藥物開(kāi)辟了全新的途徑。
靶向有絲分裂是國(guó)際上腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。例如廣泛應(yīng)用于腫瘤治療的紫杉醇，即通過(guò)聚合微管蛋白、促進(jìn)微管穩(wěn)定、抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂而觸發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。但紫杉醇存在著嚴(yán)重的副作用。針對(duì)調(diào)控腫瘤細(xì)胞有絲分裂的核受體RXR?靶點(diǎn)，張曉坤團(tuán)隊(duì)以篩選化合物庫(kù)的方式，尋找到XS060小分子化合物，可特異性靶向磷酸化的RXR?，通過(guò)抑制磷酸化的RXR?與PLK1的相互作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中心體功能異常、紡錘體無(wú)法組裝和染色體的錯(cuò)誤排列，進(jìn)而顯著地把腫瘤細(xì)胞阻滯在有絲分裂期，最終腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。令人欣喜的是，XS060對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有明顯毒副作用，有望成為出色的抗腫瘤藥物分子。
論文題為“Centrosomal localization of RXR? promotes PLK1 activation and mitotic progression and constitutes a tumor vulnerability”，廈門大學(xué)藥學(xué)院博士謝國(guó)斌、周雨琪為共同第一作者，張曉坤教授為通訊作者。藤濟(jì)生物醫(yī)藥科技有限公司的蘇迎博士團(tuán)隊(duì)及廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院的尹震宇教授團(tuán)隊(duì)參與了該研究工作。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目，海洋經(jīng)濟(jì)創(chuàng)新的區(qū)域示范開(kāi)發(fā)項(xiàng)目，福建省科技廳，中央高?；A(chǔ)研究項(xiàng)目和廈門醫(yī)療衛(wèi)生重點(diǎn)項(xiàng)目等的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(20)30888-1
（廈門大學(xué)藥學(xué)院 洪昀 謝國(guó)斌）
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