Leukemia | 曾驥孟團隊發(fā)表個體化免疫治療急性T淋巴細胞白血病新成果
廈門大學(xué)曾驥孟團隊在國際知名期刊LEUKEMIA發(fā)表“一種新型CAR-T-CDR3個體化免疫治療急性T淋巴細胞白血病(ALL)”的研究成果
4月8日，Nature Journals自然旗下血液學(xué)期刊LEUKEMIA（JCR1區(qū)、IF 12.104）在線刊出了廈門大學(xué)藥學(xué)院曾驥孟教授團隊發(fā)表的題為“Unique CDR3 epitope targeting by CAR-T cells is a viable approach for treating T cell malignancies”的研究論文。該研究利用免疫組學(xué)和高通量測序技術(shù)，對急性淋巴癌腫瘤(T-ALL)特異性TCR CDR3新抗原(Neoantigen)克隆進行表位篩查，設(shè)計出了靶點CDR3的CAR-T，為治療T淋巴細胞系列的惡性腫瘤提供了免疫T細胞結(jié)合新抗原的臨床實踐新思路。
文章是在曾驥孟教授領(lǐng)導(dǎo)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心團隊(TMRC)與美國Scripps研究所Dr. Lerner病毒免疫實驗室合作框架下，攻克T細胞型急性淋巴癌的免疫治療所需腫瘤靶標(biāo)新抗原的尋找與臨床轉(zhuǎn)化，該論文是雙方實驗室在免疫細胞診療與臨床轉(zhuǎn)化的長期合作成果之一。
白血病是造血干細胞水平的克隆性惡性疾病，造血干細胞移植、化療等醫(yī)療手段為血液腫瘤的治療帶來革命性的進步。然而，相對于治療慢性髓細胞白血病以格列衛(wèi)(Gleevec)靶向藥物為代表的抑制劑以及單克隆抗體藥物等在B淋巴細胞白血?。?/span>B-ALL）的臨床應(yīng)用，人類在攻克生物侵襲性更強的急性T淋巴細胞白血病(T-ALL)上收效甚微，為提升該病的整體療效和預(yù)后，需要進一步拓展思路。目前政府出臺的有關(guān)免疫細胞治療的新政策也為這項成果的臨床試驗開辟了綠色通道, 以拯救更多血液腫癌患者。
T系腫瘤是一類涵蓋急性T淋巴細胞白血病、成人T細胞白血病/淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤等、蕈樣莓菌病等22個臨床亞型的惡性血液系統(tǒng)腫瘤，占所有淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的15-25%。在人類T淋巴細胞白血病淋巴瘤病毒（HTLV-1）流行的福建/臺灣沿海地區(qū)等地，該惡性血液病防控局勢極為嚴峻。相比B細胞系腫瘤，其對于傳統(tǒng)的化療與靶向藥物的不敏感，移植機會缺乏，個體間病程差異很大，促使人們?nèi)パ芯棵庖咝园邢蛑委熢谠摬≈械目赡苡猛尽?/span>
曾驥孟教授團隊一直在尋找T-ALL潛在的治療靶點新抗原-----一種能夠區(qū)分白血病T細胞與正常T細胞的特定蛋白，這意味著該療法通過靶向這個特定蛋白，僅攻擊白血病T細胞（癌癥細胞），而對正常的免疫系統(tǒng)T細胞不造成嚴重損害。
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曾驥孟教授課題組，首先采用高通量測序技術(shù)對T系腫瘤患者TCR β鏈的抗原互補決定區(qū)（CDR3）進行免疫組學(xué)測序，發(fā)現(xiàn)T系腫瘤患者體內(nèi)存在個體特異性腫瘤克隆，即一個具有相同CDR3的惡性細胞群體。利用獨特型-抗獨特型免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的原理，構(gòu)建了T系腫瘤噬菌體展示ScFv抗體庫，并成功篩選出靶向CDR3的抗體序列。利用該抗體序列，采用嵌合抗原受體T細胞技術(shù)（CAR-T）體外基因編輯重組T細胞表達Anti-CDR3-CAR-T，證明它在體外試驗和疾病動物模型中是有效的，實現(xiàn)了對T系腫瘤細胞株和白血病原代細胞的特異性殺傷，明顯降低疾病模型體內(nèi)的腫瘤負荷(TMB)，顯著延長生存期。
過去，曾驥孟教授課題組曾運用Anti-EGFR-Car-T及Car-T-NK/MSN技術(shù)于實體腫瘤(腦膠質(zhì)瘤GBM與肝癌HCC)治療, 這次課題組的成果是國際上首次嘗試CDR3 epitope作為血液瘤靶標(biāo)潛能。該課題亦獲得了國外科研機構(gòu)的支持，其中包括美國SCRIPPS研究院及俄羅斯科學(xué)院等。目前, 該團隊正在積極推進CDR3臨床精準醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化，并已完成WHO中國臨床實驗注冊中心的申報工作及進行CRO/cFDA 臨床試驗咨詢委員會會議。
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