結腸癌調控機制及抗癌研究新進展

——廈大藥學院張曉坤課題組發(fā)文Nature子刊Nature Communications

?2019年4月1日，廈門大學藥學院張曉坤教授課題組在Nature子刊Nature Communications?（IF=12.353）在線發(fā)表研究論文，揭示了tRXRα通過炎癥細胞調控炎癥信號促進結腸炎相關性結腸癌發(fā)生發(fā)展的作用機制，以及tRXRα特異靶點小分子K-80003可以結合tRXRα抑制結腸炎相關性結腸癌發(fā)展的良好藥用結果。

我國每年新發(fā)結直腸癌的臨床病人約有30多萬人，居腫瘤類第三位，其發(fā)病率與死亡率均為世界平均水平的2倍以上。張曉坤教授課題組自主研發(fā)的靶向抗癌藥物分子K-80003已于2016年12月30日獲得美國FDA的臨床試驗許可批件，正式進入新藥上市前的臨床人體試驗階段，正在晚期結直腸癌患者中開展臨床測試。這一發(fā)現(xiàn)的原始創(chuàng)新性十分突出，兼具抗癌“新機理”、“新靶點”和“新藥物分子結構的發(fā)現(xiàn)、闡明和開發(fā)”三大創(chuàng)新點于一體，可以說是我國首例從源頭開始的抗癌藥物自主研發(fā)。

張曉坤教授課題組所發(fā)現(xiàn)的抗癌藥物“新靶點”即tRXRα，它是在腫瘤細胞中產(chǎn)生的核受體RXRα的突變體, 課題組自2010年創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)這一靶點開始，圍繞其促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用，及作為藥物靶點的可行性等關鍵問題開展了一系列前沿研究。此次課題組成功構建了tRXRα轉基因小鼠，闡述了tRXRα促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的功能及機制，及其作為治療結腸癌靶點的可行性及特異性。這一研究也進一步闡明了K-80003分子具有特異高效的抑瘤作用。

圖1：tRXRα與TRAF6相互作用激活NFκB促進腫瘤細胞生長

課題組首先構建tRXRα-flox轉基因小鼠，利用Cre-loxp系統(tǒng)獲得全身過表達tRXRα小鼠（Tg-tRXRα）和組織特異過表達tRXRα小鼠。致癌劑AOM可以誘導腸上皮細胞DNA突變，促進細胞的增殖，而促炎劑DSS破壞腸細胞粘膜促進炎癥的產(chǎn)生。在AOM/DSS聯(lián)合誘導的腸炎腸癌模型中，Tg-tRXRα小鼠比WT小鼠具有更多的腫瘤個數(shù)和腫瘤多樣性, 證明tRXRα對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展都有促進作用。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，tRXRα在腸炎腸癌組織中促進炎癥因子IL-6和TNFα的上調、巨噬細胞浸潤的增加以及STAT3的激活。利用tRXRα-flox小鼠與lysM-cre小鼠交配獲得的炎癥細胞特異過表達tRXRα小鼠，驗證tRXRα在炎癥細胞的促瘤作用。分子機制的研究闡釋了tRXRα在炎癥細胞中與TRAF6相互作用，促進TRAF6的泛素化、IκBα的降解和NF-κB信號通路的激活。NF-κB信號通路是一個經(jīng)典的炎癥信號，可以調控炎癥因子IL-6和TNFα的表達。IL-6的上調可以促進STAT3的激活，從而促進腸腫瘤細胞的增殖。

有意義的是，臨床腸癌標本中發(fā)現(xiàn)tRXRα在不同結腸癌分期中高表達存在，這提示我們tRXRα可能是治療結腸癌的一個良好特異性靶點。而同樣由張曉坤課題組創(chuàng)新研發(fā)的舒林酸衍生物K-80003，能以獨特的方式結合tRXRα，誘導tRXR形成四聚體，從而抑制tRXRα與TRAF6的相互作用、NF-κB的活性以及結腸腫瘤的生長。K-80003特異高效的抑瘤作用，有望使其成為低毒副、高療效的抗癌化合物。

張曉坤教授領導團隊長期致力研究核受體的非基因型作用和新型核受體藥物的開發(fā)。2010年6月該團隊在Cancer Cell首次報道了tRXRα在腫瘤細胞的產(chǎn)生及其促進腫瘤發(fā)展的分子機制，并篩選出可以特異高效結合tRXRα/RXRα的小分子化合物K-80003。在TNFα存在下，tRXRα與PI3K調節(jié)亞基p85α相互作用，激活 AKT，促進腫瘤細胞的生長，而全長的RXRα不能與p85α相互作用。2017年7月該團隊在Nature Communications闡釋了K-80003可以特異性地誘導截短蛋白tRXRα形成四聚體，使tRXRα失去活性，從而抑制tRXRα誘導的腫瘤增殖。

該論文題為“Oncogenic potential of truncated RXRα during colitis-associated colorectal tumorigenesis by promoting IL-6-STAT3 signaling”。廈門大學藥學院博士生葉曉紅和吳華為論文的共同第一作者，張曉坤教授為通訊作者。該研究工作獲得了國家自然科學基金委、教育部、福建省科技廳、廈門市科技計劃項目的經(jīng)費支持。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-09375-8

（文：葉曉紅，洪昀）

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