藥學院劉文教授課題組發(fā)文Molecular Cell雜志揭示乳腺癌表觀遺傳調(diào)控重要發(fā)現(xiàn)
2018年4 月?5日，《細胞》雜志子刊《分子細胞》（Molecular Cell）在線發(fā)表了廈門大學藥學院劉文教授課題組的研究成果“JMJD6 Licenses Estrogen Receptor α-Dependent Enhancer and Coding Gene Activation by Modulating the Recruitment of the CARM1/MED12 Co-activator Complex”。該研究工作闡述了含有jumonji C（jmjC）結(jié)構(gòu)域的去甲基化酶蛋白家族成員中的JMJD6對雌激素受體陽性（ERα+）乳腺癌細胞中雌激素誘導的增強子RNA（enhancer RNA, eRNA）及其鄰近靶基因轉(zhuǎn)錄激活的表觀遺傳調(diào)控分子機制，揭示了JMJD6是調(diào)控相關(guān)乳腺癌細胞的生長和腫瘤形成的重要因子，并且這樣的功能和其酶活性密切相關(guān)，為相關(guān)乳腺癌的防治提供了潛在的藥物靶點。
乳腺癌中大約三分之二左右為雌激素受體陽性，雌激素受體陽性乳腺癌發(fā)生發(fā)展的主要原因之一是雌激素水平紊亂而導致的細胞內(nèi)雌激素/雌激素受體介導的基因轉(zhuǎn)錄的異常激活。對于這類乳腺癌的常見治療方式為內(nèi)分泌治療，如雌激素受體的拮抗劑他莫昔芬和芳香酶抑制劑等。但是，耐藥和腫瘤復發(fā)是臨床上亟待解決的問題。由此，尋找這類乳腺癌新的藥物治療靶點，并對其作用機制進行研究具有重要的意義。
大量研究表明，在雌激素受體陽性的乳腺癌細胞中，雌激素受體通過和基因組中的增強子（enhancer）結(jié)合并且激活相應區(qū)域產(chǎn)生一種新型非編碼RNA（增強子RNA）。增強子的激活對于鄰近雌激素靶基因的轉(zhuǎn)錄激活至關(guān)重要。然而可供靶向的、對增強子激活至關(guān)重要的“分子開關(guān)”鮮有報道。在這項研究中，通過一系列的高通量測序和定量質(zhì)譜技術(shù)，研究團隊發(fā)現(xiàn)在雌激素受體陽性的乳腺癌細胞中，在雌激素誘導下，JMJD6能被特異性地招募到雌激素受體結(jié)合的活性增強子區(qū)域，并對增強子RNA及其鄰近的編碼基因的轉(zhuǎn)錄激活起決定性作用。進一步的機制研究表明JMJD6和Mediator復合物中的MED12相互作用，并且對MED12結(jié)合到活性增強子區(qū)域起調(diào)控作用?；诖耍芯繄F隊進一步證實了JMJD6對乳腺癌細胞的生長和小鼠體內(nèi)移植瘤的形成起重要作用，并且和其酶活性密切相關(guān)。
在此之前，劉文教授揭示了JMJD6 和其相互作用的BRD4蛋白通過與基因組特定增強子結(jié)合遠程調(diào)控P-TEFb蛋白復合體的活性，從而調(diào)控鄰近編碼基因轉(zhuǎn)錄延伸（transcription elongation）的轉(zhuǎn)錄調(diào)控新穎模式?(Cell. 2013 Dec 19;155(7):1581-95)。隨后，劉文教授課題組發(fā)現(xiàn)了JMJD6的另一個功能：直接和RNA發(fā)生相互作用，作為一個RNA結(jié)合蛋白在基因可變剪接中發(fā)揮至關(guān)重要的作用(Nucleic Acids Res.2017 Apr 7;45(6):3503-3518) 。而4月5號在線發(fā)表的這篇研究論文則是關(guān)于JMJD6這個蛋白的又一力作，揭示了其在疾?。ㄈ橄侔┲姓{(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的功能和分子機制。可喜的是針對JMJD6酶活性抑制劑的工作也在積極開展，這樣的小分子將對JMJD6參與的疾病提供一個潛在的新穎的治療方式。
該研究依托廈門大學藥學院、福建省藥物新靶點研究重點實驗室和細胞應激生物學國家重點實驗室等平臺完成，得到了國家自然科學基金“重大研究計劃：基因信息傳遞過程中非編碼RNA的調(diào)控作用機制”（培育項目）（91440112）、“優(yōu)秀青年科學基金項目”（31422030）、“面上項目”（31371292）等一系列項目的資助。
論文鏈接為http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)30187-4
（藥學院 洪昀）
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