趙冰、林鑫華團隊揭示小腸干細胞命運決定新機制
近日，我院遺傳工程國家重點實驗室趙冰、林鑫華團隊揭示了染色質重塑（Chromatin Remodeling）決定小腸干細胞（Intestinal Stem Cell）命運的分子機制，研究成果于3月6日在線發(fā)表于《自然•通訊》（Nature Communications）。該研究整合小鼠遺傳學、類器官培養(yǎng)和分子細胞生物學方法，首次揭示染色質重塑在哺乳動物成體干細胞命運決定與組織穩(wěn)態(tài)維持中的核心作用，并闡釋了染色質重塑因子Znhit1調控基因時序表達的分子機制。此項工作對全面理解成體干細胞命運決定方式具有重要意義，并為干預腸炎、結腸癌等腸上皮相關疾病提供了理論基礎。
圖注：染色質重塑因子Znhit1決定小腸干細胞命運
表觀遺傳事件在生物體性狀塑造中發(fā)揮關鍵作用。除經典的DNA甲基化和組蛋白修飾外，核小體組分變化（如：組蛋白變異體插入）引發(fā)的染色質重塑，也是表觀遺傳調控基因時序表達的重要形式。已知，染色質重塑復合物SRCAP可主動介導組蛋白變異體H2A.Z對核小體中H2A的替換，但染色質重塑如何調控哺乳動物成體干細胞命運決定與組織穩(wěn)態(tài)并不清楚。
趙冰、林鑫華團隊長期以小鼠和果蠅為模式動物，探究成體干細胞命運決定機制。本項工作源于在果蠅中腸干細胞中進行的全基因組遺傳篩選，研究者構建了染色質重塑復合物SRCAP關鍵亞基Znhit1的條件敲除小鼠，并證實Znhit1對小腸干細胞出生后建立和維持是必須的。機制上，Znhit1通過介導H2A.Z在命運決定關鍵基因（Lgr5, Tgfb1, Tgfbr2等）轉錄起始位點的插入，發(fā)揮轉錄調控作用，支持小腸干細胞干性。進一步機制探索發(fā)現，Znhit1對SRCAP復合體正常運轉至關重要，其能夠維持H2A.Z與其伴侶亞基YL1的結合。
復旦大學生命科學學院趙冰研究員、陳穎博士和姜寧博士為本文共同第一作者，趙冰研究員和林鑫華教授為本文共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金和上海市啟明星計劃的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-019-09060-w
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