李勤喜教授課題組在Cell Reports合作發(fā)文揭示c-Src通過調(diào)控糖代謝促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制
我院李勤喜教授團(tuán)隊(duì)于2020年3月24日，在Cell Reports雜志發(fā)表題為?“c-Src Promotes Tumorigenesis and Tumor Progression by Activating PFKFB3” 的研究論文。該研究深入闡述了原癌基因SRC編碼的非受體酪氨酸激酶c-Src在腫瘤葡萄糖代謝重編程中的功能及調(diào)控機(jī)制。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)c-Src通過磷酸化PFKFB3 Tyr194位點(diǎn)激活其酶活性。由于PFKFB3能催化F6P生成F-2,6-BP, 而F-2,6-BP是糖酵解的關(guān)鍵酶PFK1的變構(gòu)激活劑，因此，c-Src通過激活PFKFB3間接激活PFK1，從而使更多的G6P進(jìn)入糖酵解，相對(duì)下調(diào)了氧化階段的戊糖磷酸途徑（Oxidative PPP）的流量。糖酵解流量的增強(qiáng)通過上調(diào)非氧化階段的戊糖磷酸途徑（Non-oxidative PPP）和絲氨酸從頭合成途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生物合成。敲除PFKFB3及敲除后回補(bǔ)PFKFB3-Y194F突變體均顯著削弱腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和成瘤能力；PFKFB3-Y194F敲入小鼠顯示糖酵解顯著受損，將這些小鼠與APCmin/+小鼠雜交后產(chǎn)生的子代小鼠中，自發(fā)性結(jié)腸癌的生成能力顯著下降；在臨床腫瘤樣品中PFKFB3-Tyr194的磷酸化水平與c-Src的活性高度相關(guān)。這些研究結(jié)果證明c-Src磷酸化PFKFB3 Tyr194在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用。
綜上所述，研究團(tuán)隊(duì)確定了c-Src通過調(diào)控糖酵解的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白PFKFB3增強(qiáng)糖酵解和生物合成以最大程度滿足腫瘤細(xì)胞增殖需求的新機(jī)制，為將PFKFB3作為新的腫瘤治療靶點(diǎn)及將PFKFB3-Tyr194的磷酸化水平作為腫瘤預(yù)后評(píng)估的潛在指標(biāo)提供了證據(jù)。
廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李勤喜教授、臺(tái)灣長(zhǎng)庚大學(xué)洪麗滿教授和臺(tái)灣長(zhǎng)庚大學(xué)鄭美玲教授為共同通訊作者，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生馬歡歡為該論文的第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金和廈門大學(xué)細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放研究基金的資助。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.03.005
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