林圣彩教授課題組在《Cell Research》上發(fā)表研究性論文，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)線粒體形態(tài)的谷氨酰胺感受器
?線粒體是細(xì)胞的能量工廠，其結(jié)構(gòu)完整性和功能穩(wěn)定性對(duì)于維持細(xì)胞的能量與物質(zhì)代謝至關(guān)重要——特別是當(dāng)細(xì)胞遇到代謝壓力的時(shí)候。細(xì)胞內(nèi)有一系列機(jī)制來維持線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，其中之一就是線粒體形態(tài)的動(dòng)態(tài)調(diào)控：線粒體通過融合或分裂，應(yīng)對(duì)細(xì)胞所處的代謝壓力。盡管其機(jī)制還有待于進(jìn)一步闡明，但人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)有些線粒體結(jié)構(gòu)遭到損壞，有氧呼吸能力下降，細(xì)胞可以通過促進(jìn)這部分線粒體和正常的線粒體融合實(shí)現(xiàn)“收購與重組”，藉此維持線粒體功能的完整以抵御代謝壓力，維持代謝穩(wěn)態(tài)。細(xì)胞或?qū)p壞嚴(yán)重線粒體予以消化，即線粒體自噬（mitophagy）。細(xì)胞還經(jīng)常遇到營養(yǎng)物質(zhì)缺乏的情形，如氨基酸的匱乏，然而細(xì)胞如何感受這些壓力并調(diào)節(jié)線粒體的形態(tài)以維持代謝穩(wěn)態(tài)還知之甚少。
?在氨基酸中，谷氨酰胺是一類含量豐富，功能重要的非必需氨基酸，其功能可以概括為兩個(gè)主要方面。其一是通過谷氨酰胺酵解途徑生成α-酮戊二酸直接進(jìn)入線粒體的檸檬酸循環(huán)參與有氧呼吸和合成代謝。通過檸檬酸循環(huán)，谷氨酰胺還可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A等前體參與如脂質(zhì)合成等合成代謝反應(yīng)。二是維持細(xì)胞的氧化還原平衡，清除活性氧自由基（ROS - reactive oxygen species）：谷氨酰胺的代謝產(chǎn)物谷氨酸直接參與了谷胱甘肽的合成，或者被氧化促進(jìn)NADPH的合成?？傂Ч菫榧?xì)胞提供了還原力以及合成代謝所需要的物質(zhì)和能量。
?正是因?yàn)楣劝滨０啡绱酥匾墓δ?，在某些條件下，特別是在腫瘤組織中，谷氨酰胺被大量消耗而處于很低的水平，乃至被稱為“條件性必需氨基酸”，用以維持腫瘤細(xì)胞快速的生長和增殖（這一點(diǎn)與腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖的大量消耗有些相似）。人們發(fā)現(xiàn)，在缺乏谷氨酰胺的情況下，線粒體融合被顯著地增強(qiáng)了，細(xì)胞通過這種方式增強(qiáng)呼吸鏈的運(yùn)行效率，提高線粒體產(chǎn)能的能力以度過危機(jī)，這一功能被認(rèn)為在腫瘤發(fā)展過程中具有重要的作用。然而，這一過程中的谷氨酰胺感受器尚不明了。盡管大量研究已經(jīng)表明mTORC1是細(xì)胞內(nèi)的多種氨基酸的感受器，但并未發(fā)現(xiàn)mTORC1有調(diào)節(jié)線粒體形態(tài)的功能。
?日前，我院林圣彩教授課題組在《Cell Research》雜志上在線發(fā)表了題為“Glutaminase GLS1 senses glutamine availability in a non-enzymatic manner triggering mitochondrial fusion”的研究論文，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞感應(yīng)谷氨酰胺并調(diào)節(jié)線粒體形態(tài)的感受器，更新了人們對(duì)于線粒體形態(tài)的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)和代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)方式的認(rèn)識(shí)。
?在這項(xiàng)研究中，研究人員首先證實(shí)了是谷氨酰胺本身而不是其上下游的某個(gè)代謝產(chǎn)物的缺失引起了線粒體的融合。為了證明這一點(diǎn)，他們通過應(yīng)用一系列改變細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺代謝途徑中間產(chǎn)物水平的方法。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺酶（glutaminase 1 - GLS1， 即將谷氨酰胺這一底物轉(zhuǎn)化成α-酮戊二酸的酶）是細(xì)胞的谷氨酰胺感應(yīng)器，在缺失了GLS1的細(xì)胞中，谷氨酰胺的缺乏無法引起線粒體的融合（圖1）。
圖1 GLS1缺失的細(xì)胞無法響應(yīng)谷氨酰胺缺失并引起線粒體融合
敲低GLS1（siGLS1-1#和siGLS1-2# - 兩種獨(dú)立的siRNA）或者野生型（siScr - 對(duì)照siRNA）的MEF細(xì)胞培養(yǎng)在完全培養(yǎng)基（NM）或者谷氨酰胺缺失的培養(yǎng)基（QD）中，其線粒體形態(tài)由TOM20的抗體（綠色）表示。
?有意思的是，谷氨酰胺感受器GLS1在此過程中發(fā)揮了其非酶功能：導(dǎo)入谷氨酰胺酶活力缺失的GLS1仍可以引起正常的線粒體融合。相反地，導(dǎo)入GLS1的四聚化——被認(rèn)為是該酶結(jié)合谷氨酰胺所必需——的突變體就無法補(bǔ)救GLS1的缺失，細(xì)胞中的線粒體就不能進(jìn)行融合，表明是GLS1的底物結(jié)合的結(jié)構(gòu)域本身介導(dǎo)了感知谷氨酰胺的水平。
?林圣彩教授課題組還在新發(fā)現(xiàn)的GLS1作為谷氨酰胺感受器這一分子模型下觀察了谷氨酰胺缺乏的情況下線粒體融合消除ROS的現(xiàn)象，證明了敲低GLS1，或者導(dǎo)入不能引起線粒體融合的GLS1突變體，谷氨酰胺缺乏能引起嚴(yán)重的細(xì)胞內(nèi)ROS水平升高。
?該研究不但闡述了谷氨酰胺酶GLS1作為谷氨酰胺感受器的分子機(jī)制，還揭示了谷氨酰胺酶GLS1作為代謝酶之外的又一重要生物學(xué)功能，即非酶功能，與他們實(shí)驗(yàn)室之前發(fā)現(xiàn)葡萄糖酵解通路中的醛縮酶（aldolase）是感知葡萄糖水平的感受器分子，如出一轍。需要指出的是，盡管該研究也揭示了線粒體融合因子MFN2是谷氨酰胺缺乏情況下參與GLS1介導(dǎo)的線粒體融合的重要因子，但是GLS1如何調(diào)節(jié)MFN2并調(diào)節(jié)線粒體融合的最終機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。
?總的來說，林圣彩組的該項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為日后連接GLS1到MFN2的相關(guān)信號(hào)傳遞分子機(jī)制有著重大的意義，屆時(shí)人們對(duì)于線粒體形態(tài)的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)和代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的方式方法將會(huì)有更新更全面的認(rèn)識(shí)。
?該論文的第一作者為博士生蔡煒鋒，通訊作者為林圣彩教授及其課題組的博士后張宸崧博士。
?論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-018-0057-z
（生命科學(xué)學(xué)院）
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點(diǎn)或證實(shí)其真實(shí)性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺(tái)，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們及時(shí)修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com