林圣彩教授課題組在Nature雜志上發(fā)文闡釋AMPK響應(yīng)葡萄糖的機(jī)制
? ? ?7月19日，我院林圣彩教授課題組在國際頂級(jí)學(xué)術(shù)雜志《自然》上發(fā)表了題為“Fructose-1,6-bisphosphate and aldolase ?mediate glucose sensing by ?AMPK”—“果糖1,6-二磷酸和醛縮酶介導(dǎo)AMPK感知葡萄糖”的研究性論文，揭示了機(jī)體感受葡萄糖水平并調(diào)節(jié)代謝模式的機(jī)制。
葡萄糖是生物中最基本、最主要的營養(yǎng)物質(zhì)，它不僅是機(jī)體能量的主要來源，也是生物質(zhì)合成的主要原料。因此，葡萄糖的水平對(duì)于生物體是極其重要的。然而，在生活中，體內(nèi)葡萄糖水平的波動(dòng)是十分常見的，這是因?yàn)槲覀儾豢赡苊繒r(shí)每刻都在攝入葡萄糖：睡一大覺、劇烈運(yùn)動(dòng)幾個(gè)小時(shí)或者太忙了沒時(shí)間吃飯，都會(huì)引起葡萄糖水平的顯著下降。這時(shí)，機(jī)體能夠觸發(fā)一套有效的過程應(yīng)對(duì)這類“不利情況”，其中最為關(guān)鍵的就是激活“代謝的核心調(diào)節(jié)”——AMPK。在葡萄糖水平下降時(shí)，被激活的AMPK能夠迅速啟動(dòng)脂肪、蛋白質(zhì)的分解代謝，關(guān)閉它們的合成代謝，從而起到維持機(jī)體的能量和物質(zhì)代謝的平衡，彌補(bǔ)機(jī)體因葡萄糖不足引起的脅迫壓力。
那么，機(jī)體如何感受葡萄糖水平下降，并“傳遞”給AMPK使其激活呢？這個(gè)問題還遠(yuǎn)沒有弄清楚。目前的理論把葡萄糖看作一種“能量信號(hào)”，它的下降將引起細(xì)胞內(nèi)的能量分子——ATP含量的下降，進(jìn)而引起另一種代表低能量狀態(tài)的分子——AMP水平的上升，AMPK的激活劑從而直接激活A(yù)MPK?？上У氖牵壳安]有一種生理狀態(tài)能夠?qū)?yīng)上這種理論。
林圣彩教授課題組的這項(xiàng)研究正是發(fā)現(xiàn)了生理狀態(tài)下機(jī)體感受葡萄糖水平的機(jī)制。通過研究他們發(fā)現(xiàn)，無論在不含葡萄糖的細(xì)胞培養(yǎng)條件下，還是在饑餓的低血糖的動(dòng)物體內(nèi)，都不能觀測到AMP水平的上升，這充分說明了機(jī)體有一套尚不為人知的、獨(dú)立于AMP的感應(yīng)葡萄糖水平的機(jī)制。在進(jìn)一步的研究中他們揭示了這一完整過程：葡萄糖水平下降將引起的葡萄糖代謝中間物——果糖1,6-二磷酸（fructose-1,6-bisphosphate）水平的下降，該過程進(jìn)一步地被糖酵解通路上的代謝酶——醛縮酶（aldolase）感應(yīng)，因?yàn)槿┛s酶正是將含有6個(gè)碳原子的果糖1,6-二磷酸裂解成三碳糖的酶，一旦醛縮酶“吃不到”由葡萄糖衍生的果糖1,6-二磷酸，它便“翻臉”，傳遞給也正是林圣彩教授課題組先前發(fā)現(xiàn)的溶酶體途徑進(jìn)而激活A(yù)MPK。該過程完全不涉及AMP水平，即能量水平的變化，是一條全新的、完全建立在實(shí)際的生理情況上的通路。
林圣彩教授進(jìn)一步地把葡萄糖水平總結(jié)為一種“狀態(tài)信號(hào)”，以區(qū)別于傳統(tǒng)的“能量信號(hào)”。他介紹，葡萄糖的存在本身就是一種“狀態(tài)”，可以引起一系列生理生化反應(yīng)。葡萄糖水平對(duì)機(jī)體代謝的調(diào)節(jié)不需要“繞道”能量水平，而是可以直接地被感知，進(jìn)而讓細(xì)胞感受到“富足”，啟動(dòng)合成代謝；而葡萄糖水平下降時(shí)，細(xì)胞感知到“貧窮”，關(guān)閉合成代謝。對(duì)于生物體來說，能量水平的穩(wěn)定是至關(guān)重要的，ATP水平的下降對(duì)機(jī)體的傷害是巨大的，因此等到能量水平下降再作出應(yīng)激反應(yīng)很可能為時(shí)已晚。“狀態(tài)信號(hào)”的存在使得機(jī)體能夠“前瞻性”地應(yīng)對(duì)復(fù)雜的外界條件和各種應(yīng)激壓力，保證生命活動(dòng)的有序進(jìn)行。林圣彩教授最后說：“生物體是進(jìn)化的完美產(chǎn)物，可以說是神奇甚至神圣的，它擁有許多超乎我們想象的絕妙機(jī)制來克服各種困難。今后，我們將以更寬闊的眼界和更全面的知識(shí)去審視，去研究能量、物質(zhì)代謝和生物體應(yīng)激反應(yīng)之間的統(tǒng)籌、互作與調(diào)節(jié)的復(fù)雜而又深刻的關(guān)系。”據(jù)悉，該葡萄糖感知通路的發(fā)現(xiàn)對(duì)開發(fā)用于治療肥胖癥，乃至延長壽命的藥物具有深遠(yuǎn)的意義。
? ? ? 論文鏈接：http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23275.html
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