韓家淮教授課題組與李勤喜教授課題組在《Cell Reports》雜志發(fā)表論文，揭示致癌代謝物 2-HG 通過下調(diào) RIP3 表達(dá)從而抑制細(xì)胞壞死，促進(jìn)腫瘤生成的機(jī)制
? ? ? 2017年5月31日，國際知名學(xué)術(shù)刊物《Cell Reports》在線發(fā)表了韓家淮教授課題組和李勤喜課題組的最新合作研究成果“2-HG Inhibits Necroptosis by Stimulating DNMT1-Dependent Hypermethylation of the RIP3 Promoter”，揭示了IDH1 R132突變體產(chǎn)生的致癌代謝物2-HG會(huì)促進(jìn)DNMT1與RIP3啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合，導(dǎo)致RIP3啟動(dòng)子上DNA甲基化水平的提升及RIP3表達(dá)量的下調(diào)，最終抑制細(xì)胞壞死的發(fā)生的分子機(jī)制。
? ? ? 異檸檬酸脫氫酶（Isocitrate Dehydrogenase，IDH）在三羧酸循環(huán)中負(fù)責(zé)將異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸。然而有研究證明，在一些臨床腫瘤樣品中會(huì)發(fā)生IDH的突變，這種突變型的IDH會(huì)產(chǎn)生一種新的小分子代謝產(chǎn)物：羥戊二酸（R(2)-2-hydroxyglutarate，2-HG）。2-HG被證明具有影響細(xì)胞分化、促進(jìn)腫瘤生成、生長和侵襲的能力。
? ? ? 程序性細(xì)胞壞死是細(xì)胞內(nèi)一種受嚴(yán)格調(diào)控的細(xì)胞死亡方式，它參與到機(jī)體的多種病理過程中，比如細(xì)菌和病毒感染，或者動(dòng)脈粥樣硬化等無菌損傷導(dǎo)致的炎性病變，因而受到學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。此外，細(xì)胞壞死還被認(rèn)為可能是抵御腫瘤形成的屏障。
? ? ? 韓家淮教授和李勤喜教授研究團(tuán)隊(duì)的成員發(fā)現(xiàn)，兩株不同基因型的小鼠成纖維細(xì)胞（IDH野生型和突變型的MEF）對細(xì)胞壞死的敏感程度不同。經(jīng)過一系列的分子機(jī)制的探究，該研究團(tuán)隊(duì)證明了，IDH突變型細(xì)胞中細(xì)胞壞死的抑制是由于關(guān)鍵蛋白R(shí)IP3的表達(dá)量下調(diào)引起。而這種表達(dá)量的下調(diào)作用是通過表觀遺傳調(diào)控的方式實(shí)現(xiàn)的，即在IDH1突變細(xì)胞中會(huì)積累大量的2-HG，2-HG會(huì)增強(qiáng)DNMT1與RIP3啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合能力，提升RIP3啟動(dòng)子上DNA的甲基化水平，導(dǎo)致RIP3表達(dá)量的下調(diào)，最終抑制細(xì)胞壞死的發(fā)生。此外，裸鼠移植成瘤實(shí)驗(yàn)也證明，在IDH1突變細(xì)胞中發(fā)生的RIP3表達(dá)下調(diào)的現(xiàn)象是該種細(xì)胞抵御細(xì)胞壞死、促進(jìn)自身成瘤的一種機(jī)制，進(jìn)一步表明了RIP3的抑癌作用。
? ? ? 該研究工作提出了一種新的由2-HG介導(dǎo)的生理機(jī)制方面的調(diào)控作用，這種由IDH1突變所引起的對細(xì)胞壞死的抵御會(huì)提升初期癌細(xì)胞的存活概率，最終會(huì)導(dǎo)致腫瘤的形成。
? ? ? 楊鎮(zhèn)滔、江彬、王燕為該論文的共同第一作者。該項(xiàng)研究得到了973計(jì)劃和國家自然科學(xué)基金委員會(huì)重點(diǎn)和重大研究計(jì)劃項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。論文提出的模式圖如下：
? ? ? 全文鏈接：http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(17)30637-X
? ? ?（生命科學(xué)學(xué)院）
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