周大旺教授團(tuán)隊(duì)在《Cancer Cell》上揭示肝癌發(fā)生的重要機(jī)理
? ? ? 5月8日，細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)協(xié)同創(chuàng)新中心、細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院周大旺教授和陳蘭芬教授研究團(tuán)隊(duì)在癌癥研究領(lǐng)域頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Cancer Cell》上發(fā)表題為“Hippo Signaling Suppresses Cell Ploidy and Tumorigenesis through Skp2”的研究論文。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了Hippo信號(hào)通路在限制肝臟細(xì)胞的染色體由兩倍體向多倍/非整倍體轉(zhuǎn)變過(guò)程中起關(guān)鍵作用，該機(jī)制異常將導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定繼而誘發(fā)肝癌的發(fā)生發(fā)展。
? ? ? 大多數(shù)真核生物的體細(xì)胞是二倍體，即僅含有兩組染色體，分別遺傳自父本和母本。而一些特定組織如心臟、肝臟等就含有多倍體細(xì)胞，特別是肝臟組織含有較高比例的四、八倍體等多倍體細(xì)胞。肝臟是人體的重要解毒器官，同時(shí)酒精、肝炎病毒等毒性物質(zhì)或毒性代謝物容易誘發(fā)肝細(xì)胞的基因突變，多倍體被認(rèn)為有利于提供代償性的正?；騺?lái)維持肝臟穩(wěn)態(tài)。多倍體細(xì)胞通常會(huì)停滯在細(xì)胞周期的間期——G1期，這些細(xì)胞很少進(jìn)行細(xì)胞分裂增殖，并最終走向細(xì)胞衰老死亡。然而肝臟受損后，多倍體細(xì)胞將會(huì)受脅迫進(jìn)行增殖，再生修復(fù)受損的肝組織。這些多倍體細(xì)胞分裂將導(dǎo)致三、五、七倍體等非整倍體的產(chǎn)生，也就是丟失匹配的染色體或染色片段，從而造成原癌基因的擴(kuò)增或抑癌基因的丟失，引起基因組不穩(wěn)定性和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此研究機(jī)體調(diào)控多倍體細(xì)胞產(chǎn)生及多倍體細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞分裂的調(diào)控機(jī)理對(duì)于理解肝癌的發(fā)病機(jī)理和肝癌的治療至關(guān)重要。
? ? ? Hippo信號(hào)通路在調(diào)節(jié)組織成體干細(xì)胞的分化和增殖，調(diào)控器官再生與尺寸大小中具有重要作用。周大旺教授團(tuán)隊(duì)在先前研究獲得靶向Hippo信號(hào)通路核心成員MST激酶的特異性小分子抑制劑，該抑制劑可以在體內(nèi)有效促進(jìn)損傷組織的修復(fù)與再生，該研究成果發(fā)表在《Science Translational Medicine》上，抑制劑專(zhuān)利已成功轉(zhuǎn)讓。另一方面，如果Hippo基因缺失則會(huì)造成組織持續(xù)性的再生，肝臟尺寸不斷增大，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞癌和膽管癌的產(chǎn)生。美國(guó)癌癥基因組圖譜TCGA大數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)10-20%的肝癌樣本中Hippo信號(hào)通路中的激酶發(fā)生缺失，10%的肝癌樣本中Hippo下游的原癌基因YAP所在染色體片段發(fā)生擴(kuò)增，因此該通路異常與肝癌發(fā)生密切相關(guān)。在這項(xiàng)研究中，周大旺研究組通過(guò)對(duì)Hippo信號(hào)通路重要成員（WW45，Mst1/2， Lats1/2）肝臟特異性敲除和過(guò)表達(dá)Hippo信號(hào)通路下游靶基因YAP的小鼠肝細(xì)胞進(jìn)行流式分析發(fā)現(xiàn)，在肝臟中Hippo信號(hào)通路缺失會(huì)導(dǎo)致多倍/異倍體細(xì)胞比例顯著增加，這些細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)生不正常的分裂造成基因組不穩(wěn)定性。盡管Hippo信號(hào)通路缺失引起多倍體關(guān)鍵負(fù)調(diào)控分子P53表達(dá)水平的明顯上調(diào)，但并不能阻斷這一現(xiàn)象的發(fā)生。
? ? ? 深入研究發(fā)現(xiàn), Hippo信號(hào)通路下游效應(yīng)分子YAP通過(guò)AKT-SKP2信號(hào)促進(jìn)二倍體細(xì)胞向多倍體轉(zhuǎn)化及多倍體細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖。YAP可以強(qiáng)烈誘導(dǎo)乙酰轉(zhuǎn)移酶P300對(duì)E3泛素連接酶SKP2的乙?；笳叩囊阴；问皆诩?xì)胞質(zhì)中定位，造成其核內(nèi)底物周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制蛋白P27在核內(nèi)大量累積，導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂阻滯并成為多倍體。另一方面，胞質(zhì)中的SKP2大量降解促凋亡因子FoxO1/3，使多倍體細(xì)胞持續(xù)分裂，基因組不穩(wěn)定，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。對(duì)人類(lèi)肝癌樣品的分析驗(yàn)證了以上結(jié)論，YAP的激活與SKP2乙酰化增強(qiáng)及FoxO1的下調(diào)有顯著的相關(guān)性，并且YAP的入核與SKP2的出核也同時(shí)與腫瘤發(fā)展程度和不良預(yù)后成正相關(guān)。
? ? ? 本項(xiàng)研究闡明了Hippo缺失及YAP激活促進(jìn)多倍體細(xì)胞產(chǎn)生及增殖作為肝癌發(fā)生發(fā)展中的一個(gè)重要機(jī)制，為肝癌診療提供了新的策略。該論文的主要工作由博士生張世浩、陳青花、劉清許、李玉席和孫秀峰等學(xué)生共同承擔(dān)，并與中科院生化細(xì)胞所、美國(guó)愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院、日本九州大學(xué)等單位合作完成，通訊作者為陳蘭芬教授和周大旺教授。該研究工作獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973)項(xiàng)目、中央高校基本科研基金的資助。
? ? ? 周大旺教授研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事Hippo信號(hào)通路研究，通過(guò)基因敲除、敲入或轉(zhuǎn)基因手段揭示了Hippo信號(hào)通路在組織再生重塑、腫瘤發(fā)生及免疫疾病中的起重要作用。近五年以通訊作者在《Cancer Cell》、《Nature Immunology》、《Science Translational Medicine》等國(guó)際重要期刊上發(fā)表多篇論文。
? ? ? 論文鏈接:http://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(17)30159-9
? ? ? （生命科學(xué)學(xué)院）
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