尤涵教授課題組發(fā)現(xiàn)FoxO轉(zhuǎn)錄因子家族調(diào)控乳腺癌轉(zhuǎn)移的信號通路
? ? ? 在國家自然科學(xué)基金項目（項目編號：U1505223，81372619，31300627）等資助下，廈門大學(xué)細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點實驗室尤涵教授研究團隊在乳腺癌轉(zhuǎn)移機制方面取得重要進展。相關(guān)成果“Geminin facilitates FoxO3 deacetylation to promote breast cancer cell metastasis”于2017年4月25日在線發(fā)表在Journal of Clinical Investigation雜志。尤涵教授為文章通訊作者，張蕾助理教授為第一作者。論文鏈接：http://www.jci.org/articles/view/90077。
? ? ? Geminin廣泛參與調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)重塑，在胚胎發(fā)育中有重要地位； geminin還是DNA重復(fù)復(fù)制（DNA re-replication）的負(fù)向調(diào)控分子，其功能的喪失導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性。然而，與“維持基因組穩(wěn)定性”功能相矛盾的是：在許多人類腫瘤中g(shù)eminin呈現(xiàn)高表達，并且geminin水平越高的腫瘤其預(yù)后越差，提示geminin可能具有癌基因的功能，其機理卻一直是個謎。
? ? ? 尤涵研究團隊發(fā)現(xiàn)，geminin調(diào)節(jié)PI3K/AKT通路FoxO轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄活性，進而調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。PI3K/AKT通路在人類腫瘤中的基因突變頻率最高，絕大多數(shù)腫瘤中存在PI3K/AKT的過度激活。FoxO轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄活性受PI3K/AKT的負(fù)向調(diào)控，該家族主要包括FoxO1、FoxO3和FoxO4，是調(diào)控細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的核心分子，同時也是組織特異性的抑癌分子。目前關(guān)于“FoxO家族分子在腫瘤轉(zhuǎn)移中的功能”報道極少。該研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxO3功能喪失能夠顯著增強乳腺癌細(xì)胞在體內(nèi)體外的轉(zhuǎn)移潛能，其分子機理為FoxO3轉(zhuǎn)錄激活Dicer，進而調(diào)控miRNAs的成熟和乳腺癌轉(zhuǎn)移。 “FoxO的乙?；?去乙?；揎棇ζ滢D(zhuǎn)錄活性的影響”一直是FoxO領(lǐng)域的關(guān)注焦點和爭論熱點。該研究進一步發(fā)現(xiàn)geminin能夠特異性地介導(dǎo)FoxO3和HDAC3的相互作用，而HDAC3對FoxO3的去乙?；揎楋@著抑制了FoxO3對Dicer的轉(zhuǎn)錄激活，進而促進腫瘤轉(zhuǎn)移。在臨床乳腺癌樣本中，F(xiàn)oxO3表達水平與Dicer水平顯著正相關(guān)。在grade II 和grade III乳腺癌樣本中，F(xiàn)oxO與Dicer均明顯下調(diào)；geminin與HDAC3則呈現(xiàn)高表達水平，并且與Dicer表達水平呈顯著負(fù)相關(guān)。
? ? ? 該工作不僅揭示FoxO3是乳腺癌轉(zhuǎn)移的重要抑制分子，同時還闡明geminin作為癌基因的分子基礎(chǔ)，為發(fā)現(xiàn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移標(biāo)志物提供重要的理論依據(jù)。
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