吳喬教授課題組在《Nature Communications》發(fā)表論文揭示糖異生抑制肝癌的分子機(jī)理和信號(hào)通路
? ? 2017年2月27日，《Nature》子刊《Nature Communications》在線發(fā)表了吳喬教授課題組的最新成果“Nur77 suppresses hepatocellular carcinoma via switching glucose metabolism toward gluconeogenesis through attenuating phosphoenolpyruvate carboxykinase sumoylation”。該文揭示了核受體Nur77通過(guò)抑制糖異生通路中的限速酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（PEPCK1）的SUMO化修飾，從而穩(wěn)定其蛋白水平，最終促進(jìn)糖異生抑制糖酵解阻斷肝癌進(jìn)程。
? ? 代謝重編程是腫瘤細(xì)胞的重要特征之一。近年來(lái)很多研究集中在闡明糖酵解對(duì)腫瘤的調(diào)控作用。然而，與糖酵解相對(duì)應(yīng)的并主要在肝臟中進(jìn)行的糖異生過(guò)程與腫瘤的相關(guān)性卻少有報(bào)道。吳喬課題組則聚焦這一重要的科學(xué)問(wèn)題上。
? ? 在這項(xiàng)研究中，研究人員首先利用DEN/CCl4和STZ/HFD兩種肝癌誘導(dǎo)的小鼠模型（野生型和Nur77敲除型小鼠）發(fā)現(xiàn)了Nur77能夠顯著地抑制肝癌的發(fā)生和發(fā)展。臨床樣品檢測(cè)和統(tǒng)計(jì)分析也提示隨著肝癌的惡性程度增高，Nur77表達(dá)呈明顯的下調(diào)趨勢(shì)，且與肝癌患者的預(yù)后正相關(guān)。在隨后的機(jī)制研究中通過(guò)質(zhì)譜分析找到了與Nur77相互作用的關(guān)鍵蛋白-- PEPCK1。PEPCK1是糖異生通路中的一個(gè)重要限速酶，在肝癌的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮抑制作用。但是無(wú)論在臨床肝癌樣品還是體外培養(yǎng)的肝癌細(xì)胞中PEPCK1均呈低表達(dá)水平，這是由于PEPCK1在124位賴氨酸位點(diǎn)發(fā)生了SUMO化修飾，導(dǎo)致蛋白的穩(wěn)定性降低，并通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑降解。同時(shí)，在肝癌中乙酰化酶p300高水平表達(dá)，它可以通過(guò)乙?；?/span>Ubc9加強(qiáng)其與PEPCK1結(jié)合以提高PEPCK1的SUMO化水平，從而促進(jìn)PEPCK1降解，最終導(dǎo)致糖異生的下調(diào)和糖酵解的升高，加速肝癌細(xì)胞增殖。然而，Nur77表達(dá)不僅抑制了p300對(duì)Ubc9的乙?；瑫r(shí)也阻斷了p300與PEPCK1的結(jié)合，從而削弱PEPCK1的SUMO化，穩(wěn)定其蛋白水平，由此增強(qiáng)糖異生、抑制糖酵解。但是，在肝癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，由于Nur77啟動(dòng)子發(fā)生甲基化，導(dǎo)致其基因和蛋白表達(dá)下調(diào)，從而無(wú)法發(fā)揮抑制PEPCK1的?SUMO化及其蛋白降解的功能。所以，抑制PEPCK1 的SUMO化和提高Nur77的表達(dá)水平為肝癌治療提供了一個(gè)新方向。
? ? 該研究闡明了糖異生通路PEPCK1的激活加強(qiáng)能量消耗和抑制能量產(chǎn)生而引起的ATP耗竭以及細(xì)胞生長(zhǎng)停滯的信號(hào)通路。因此，糖異生可能作為一個(gè)獨(dú)特的代謝屏障影響肝癌進(jìn)程。而Nur77拮抗PEPCK1的SUMO化和阻斷PEPCK1的降解進(jìn)一步地促使有氧糖酵解轉(zhuǎn)換為糖異生，代表了抑制肝癌進(jìn)程的另一新機(jī)制，也為臨床治療提供新思路和新靶點(diǎn)。
? ? 該論文的共同第一作者為邊學(xué)利、陳航姿、楊鵬博、李英萍。吳喬教授為通訊作者。
? ? 論文原文鏈接：http://www.nature.com/articles/ncomms14420
? ? PEPCK1和Nur77相互作用的信號(hào)通路模式圖如下：
（生命科學(xué)學(xué)院）
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