鄧賢明教授課題組《Cancer Research》發(fā)文報道首例靶向BRK陽性乳腺癌的小分子抑制劑
近日，我院鄧賢明教授課題組在腫瘤研究領域重要期刊《Cancer Research》上發(fā)表題為“Targeting BRK-positive Breast Cancer with Small-Molecule Kinase Inhibitors”的研究論文，首次報道了具有體內藥效BRK小分子抑制劑XMU-MP-2能夠作為乳腺癌治療的潛在藥物。
BRK是一種在多種腫瘤中高表達的蛋白激酶。在本研究中，研究人員首先對TCGA及Curtis兩大乳腺癌數(shù)據(jù)庫進行分析，發(fā)現(xiàn)BRK的表達與乳腺癌患者的生存率呈顯著負相關，說明BRK在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。因此，開發(fā)以BRK為靶點的小分子化合物在乳腺癌治療中具有廣闊的應用前景。通過“以化合物為中心”的高通量篩選策略，應用“靶向細胞毒”篩選平臺，該研究團隊發(fā)現(xiàn)并優(yōu)化了以BRK為靶標的小分子化合物XMU-MP-2，它不僅能夠顯著地抑制BRK的激酶活性和下游信號通路，還能夠促進BRK高表達的乳腺癌細胞凋亡（IC50在nM級別）。進一步的研究表明，XMU-MP-2是一個ATP競爭型抑制劑，通過與BRK的ATP結合口袋結合，有效地抑制BRK的激酶活性。同時，在BRK穩(wěn)轉Ba/F3細胞和BRK陽性乳腺癌細胞的小鼠移植瘤中，XMU-MP-2都表現(xiàn)出了優(yōu)異的抑癌效果。不僅如此，當XMU-MP-2與HER2抑制劑CP724,714或雌激素受體（ER）抑制劑他莫昔芬聯(lián)用時，均表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用。該工作驗證了激酶BRK可望作為乳腺癌治療的藥物靶標，為乳腺癌的靶向治療提供新策略。這是鄧賢明教授課題組繼去年發(fā)現(xiàn)促進肝臟再生激酶MST1/2小分子抑制劑（Science Translational Medicine, 2016）后在激酶靶向藥物研究中的又一成果。
該論文的主要工作由博士研究生蔣捷、貴甫和碩士研究生何志祥共同承擔，并與瑞金醫(yī)院血液學研究所、中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院、哈佛醫(yī)學院等單位合作完成，通訊作者為廈大鄧賢明教授、血研所任瑞寶教授和哈佛醫(yī)學院張建明博士。該研究得到了國家自然科學基金委和中央高?；究蒲袠I(yè)務費等的資助。
原文鏈接：http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/abstract/0008-5472.CAN-16-1038.
（生命科學學院）圖/文李莉
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