林圣彩教授課題組在Cell子刊揭示糖代謝調(diào)控新機制
????????2016年5月5日，我院林圣彩教授課題組在Cell子刊《Molecular ?Cell》雜志發(fā)表了題為“ULK1/2 Constitute a Bifurcate Node Controlling Glucose ?Metabolic Fluxes in addition to ?Autophagy”的研究論文，報道了葡萄糖代謝通路調(diào)控機制方面的最新研究進展。
??????? 從細(xì)菌到人類，葡萄糖是幾乎所有生物體最重要的提供能源的營養(yǎng)物質(zhì)，以它為核心的多條新陳代謝通路，如糖酵解途徑（glycolysis）、磷酸戊糖途徑（pentose ?phosphate pathway）、三羧酸循環(huán)(TCA ?cycle)、糖異生途徑（gluconeogenesis）構(gòu)成了細(xì)胞內(nèi)部所有生物化學(xué)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的主干。然而，對于這些葡萄糖代謝相關(guān)途徑的調(diào)控方式的了解，目前還十分有限。
??????? 不同于單細(xì)胞生物，多細(xì)胞生物的生長和生存依賴于環(huán)境中均衡的營養(yǎng)供應(yīng)，這些營養(yǎng)包括了葡萄糖、氨基酸和生長因子等。ULK1蛋白是細(xì)胞自噬過程中的關(guān)鍵蛋白，它介導(dǎo)了細(xì)胞對于胞外營養(yǎng)狀況的感知與應(yīng)激。然而，激活狀態(tài)下的ULK1是否參與了自噬過程之外的其他代謝通路的調(diào)控還很少有突破性的研究。
??????? 經(jīng)過三年多的技術(shù)攻關(guān)，該研究小組發(fā)現(xiàn)，在氨基酸或血清缺乏的情況下，自噬啟動激酶ULK1可以直接地磷酸化葡萄糖代謝通路中的多個關(guān)鍵酶，包括糖酵解途徑中的己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶（PFK1）、烯醇化酶（ENO1）以及糖異生途徑中的果糖-1,6-二磷酸酶（FBP1），這些酶被ULK1磷酸化修飾后，它們的酶催化活力可以發(fā)生不同程度的改變，即促進了HK的活性以及抑制了PFK1、ENO1和FBP1的活力。研究表明，這些酶在活力上的變化不僅可以最大限度地維持應(yīng)激狀態(tài)下的糖酵解速率，也可以使更高比例的糖代謝中間產(chǎn)物葡萄糖-6-磷酸（G6P）流向磷酸戊糖途徑（PPP），從而在整體上維持細(xì)胞內(nèi)的能量與氧化還原穩(wěn)態(tài)。更進一步的研究發(fā)現(xiàn)，ULK1在葡萄糖代謝通路上的調(diào)控作用，是一種不依賴于其在經(jīng)典的自噬方面的新功能。
????????林圣彩教授課題組長期從事于細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及細(xì)胞代謝能量穩(wěn)態(tài)的研究。近年來，該課題組潛心研究，不斷攻關(guān)，取得了一系列重大成果，如揭示細(xì)胞如何應(yīng)對生長因子缺乏的內(nèi)在機理，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞自噬“路線圖”（Science, ?2012）；還發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞如何感應(yīng)“饑餓”信號AMP的信號傳導(dǎo)通路（Cell Metabolism, ?2013）；并且找到了調(diào)控細(xì)胞合成代謝與分解代謝“開關(guān)”（Cell Metabolism, ?2014）。
本論文中的工作揭示了在外界能量供應(yīng)缺乏時，細(xì)胞通過激活ULK1來介導(dǎo)葡萄糖分解代謝重編程以維持胞內(nèi)的能量與氧化還原穩(wěn)態(tài)的詳細(xì)機制，并創(chuàng)新地發(fā)現(xiàn)了ULK1獨立于自噬的關(guān)鍵功能?；谧允珊吞谴x與人類健康的重要相關(guān)性，該研究將很可能為我們預(yù)防和治療各類代謝疾病提供新的思路和藥物靶點。
??????? 該研究獲得了國家自然科學(xué)基金重點項目、國家科技部（973課題）、國家基礎(chǔ)科學(xué)人才培養(yǎng)基金等的經(jīng)費支持。
（生科辦）
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