何祥火團隊在《Hepatology》報道LINC00624作為分子誘餌通過破壞轉錄阻遏復合體的形成促進肝癌進展新機制
目前，肝癌在全球范圍內的致死率居高不下，染色體變異的積累導致肝癌患者即使處于同一臨床階段卻有不同的分子亞型，是肝癌患者治療效果差和生存率底的主要原因。長鏈非編碼RNA（Long non-coding RNA, LncRNA）參與調控腫瘤發(fā)生和發(fā)展的每個階段。其中，反義鏈LncRNA（Antisense LncRNA）往往通過調控鄰近的蛋白編碼基因在轉錄水平發(fā)揮功能，具有重要的研究價值。
2020年9月1日，我院何祥火團隊在Hepatology雜志發(fā)表了題為 “Gain of LINC00624 Enhances Liver Cancer Progression by Disrupting the HDAC6-TRIM28-ZNF354C Corepressor Complex”的研究成果。該項研究把目光鎖定在染色體Chr1q21區(qū)域。Chr1q21在多種腫瘤中均發(fā)生顯著的拷貝數擴增且指示患者有較差的預后。Chr1q21中存在多個驅動腫瘤進展的癌基因，但鑒定存在于Chr1q21中具有調控作用的Antisense LncRNA的研究仍然匱乏。
該研究篩選出一條具有癌基因功能的Antisense LncRNA LINC00624, 其位于著名癌基因CHD1L的反義鏈上（Chr1q21.1），在肝癌中發(fā)生顯著的拷貝數擴增且RNA水平顯著升高。研究指出：在肝癌中，高表達的LINC00624與 HDAC6和TRIM28發(fā)生特異性結合，并改變HDAC6與TRIM28固有的結合模式，加速HDAC6的泛素化降解；同時，LINC00624特異性的結合在TRIM28的RBCC domain，抑制TRIM28三聚體的形成以及TRIM28和ZNF354C的結合。因此，過表達LINC00624可以破壞HDAC6-TIRM28-ZNF354C轉錄阻遏復合體的形成，解除該復合體在靶基因啟動子區(qū)的結合，消除轉錄抑制作用，從而激活下游靶基因的轉錄，促進肝癌的進展。該研究為肝癌的治療提供新的靶點，拓展了長鏈非編碼RNA在腫瘤發(fā)展中的新機制。
論文第一作者為生物醫(yī)學研究院及附屬腫瘤醫(yī)院李哲博士和海軍軍醫(yī)大學附屬東方肝膽醫(yī)院陸新元博士。通訊作者為何祥火教授及趙瑩珺副研究員。
論文鏈接：
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.31530
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