李博安教授課題組在Gastroenterology發(fā)表論文,揭示W(wǎng)nt信號觸發(fā)結(jié)直腸癌侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵機(jī)制
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??????? Wnt信號即可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生也可以促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，這在結(jié)直腸癌中表現(xiàn)得尤為突出。大約90%的結(jié)直腸癌存在APC或者β-catenin突變，導(dǎo)致β-catenin組成型激活，這也是結(jié)直腸癌發(fā)生的主要原因。然而在腫瘤初期就異常激活的β-catenin為什么不直接導(dǎo)致腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移一直令人困惑。李博安教授以及課題組成員葉國棟、孫廣斌、焦朋以及陳晨等經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，Wnt信號通過與OVOL2蛋白形成的一個(gè)負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)控制了這一過程。他們通過Oncomine數(shù)據(jù)庫和大量臨床標(biāo)本的分析以及分子、細(xì)胞、小鼠正位移植瘤的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌的早期階段，OVOL2是Wnt信號的直接靶基因；同時(shí)，OVOL2通過與β-catenin、TCF4分別直接結(jié)合形成復(fù)合體并募集HDAC1行使表觀調(diào)控而抑制Wnt信號。因此，通過這一負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用使Wnt信號的輸出水平保持在一定的閾值之下，只能促進(jìn)腫瘤發(fā)生而不足以觸發(fā)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。另一方面，在腫瘤的晚期， OVOL2的啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)生甲基化修飾，導(dǎo)致OVOL2不再接受Wnt信號的激活而表達(dá)沉默，這樣Wnt信號也就解除了OVOL2的負(fù)反饋抑制作用。在此情況下，Wnt信號輸出增高并突破閾值而觸發(fā)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）關(guān)鍵基因SLUG的表達(dá)，從而引起腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。最后，他們還在轉(zhuǎn)基因/基因敲除小鼠模型中驗(yàn)證了這一假說。APCmin小鼠存在APC基因截短突變導(dǎo)致的β-catenin組成型激活，雖然在結(jié)直腸頻發(fā)腫瘤，但該腫瘤卻從不發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移。但是，當(dāng)他們將APCmin小鼠的Ovol2基因敲除后，卻發(fā)現(xiàn)腫瘤侵襲到粘膜下層和肌肉層，并且這種侵襲腫瘤的Wnt信號水平明顯增高且發(fā)生了EMT。
??????? 該研究論文以“OVOL2, an Inhibitor of WNT Signaling, Reduces Invasive Activities of Human and Mouse Cancer Cells and is Downregulated in Human Colorectal Tumors”為標(biāo)題于2015年11月24日在 Gastroenterology 在線發(fā)表。該研究鑒定了一個(gè)新的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移抑制基因，揭示了Wnt信號觸發(fā)結(jié)直腸癌侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵機(jī)制，從而為結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的診斷和治療提供了一個(gè)新的靶點(diǎn)。
（生科辦）
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