我院教授發(fā)現(xiàn)黑色素瘤細(xì)胞自噬“死亡”機(jī)制
電影《非誠(chéng)勿擾Ⅱ》的熱映，讓很多人認(rèn)識(shí)了一種疾病——黑色素瘤。這種在短短數(shù)月就奪走了由孫紅雷飾演的商人李香山生命的惡疾，一度引起眾多觀眾對(duì)這種被稱為“癌癥王中王”疾病的恐慌。但是，近期我校的一項(xiàng)研究，將為黑色素瘤患者帶來(lái)福音——生命科學(xué)學(xué)院吳喬教授課題組和林天偉教授課題組合作發(fā)現(xiàn)了通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬性死亡從而有效抑制黑色素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)通路。業(yè)界人士認(rèn)為，這將為治療黑色素瘤開(kāi)啟新思路、提供新靶點(diǎn)和獨(dú)特的先導(dǎo)化合物。
12月9日，國(guó)際權(quán)威刊物《自然》姊妹期刊《自然—化學(xué)生物學(xué)》在線發(fā)表了這一研究成果論文，題為“核孤兒受體TR3通過(guò)線粒體信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞自噬性死亡”。
要理解這項(xiàng)研究，首先要理解幾個(gè)關(guān)鍵名詞：THPN，一個(gè)小分子化合物，是一連串信號(hào)通路發(fā)生的外在誘導(dǎo)劑，由我校化學(xué)化工學(xué)院黃培強(qiáng)教授課題組提供；TR3，研究的靶蛋白，廣泛存在于人體的各個(gè)器官中，也是吳喬教授課題組十幾年來(lái)一直跟蹤研究的對(duì)象；Nix，一種蛋白，含信號(hào)導(dǎo)肽，可以自主靶向線粒體；線粒體，細(xì)胞的能量工廠，提供能量來(lái)源ATP；Toms，識(shí)別并提供孔道讓線粒體上的蛋白進(jìn)入線粒體內(nèi)膜；ANT1，存在于線粒體內(nèi)膜的蛋白，與VDAC1蛋白組成四聚體調(diào)控線粒體膜電位；自噬，細(xì)胞在能量缺乏情況下消化自身細(xì)胞器的現(xiàn)象。
吳喬教授課題組的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)把THPN這一小分子化合物與黑色素瘤細(xì)胞孵育后，一連串“神奇”的反應(yīng)就開(kāi)始了：TR3被Nix攜帶到線粒體上，并通過(guò)線粒體外膜蛋白Toms的引導(dǎo)，跨越線粒體外膜與內(nèi)膜蛋白ANT1結(jié)合，從而打開(kāi)線粒體膜孔的“開(kāi)關(guān)”，使一些內(nèi)含物流進(jìn)或流出，產(chǎn)生線粒體膜電位的下降和ATP能量異常，引發(fā)細(xì)胞過(guò)度自噬，最終導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞走向不可逆的自噬性死亡。
隨后，林天偉教授課題組從原子水平上進(jìn)一步探明了THPN與TR3結(jié)合的構(gòu)象和精確位點(diǎn)，為機(jī)理研究提供了重要證據(jù)，獲得的共結(jié)晶體結(jié)構(gòu)更為今后研發(fā)新型的黑色素瘤藥物用于臨床治療提供了必不可少的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
課題組還將這一分子機(jī)制在黑色素瘤轉(zhuǎn)移模型和自發(fā)產(chǎn)生黑色素瘤小鼠的模型上進(jìn)行了驗(yàn)證，均證實(shí)通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬性死亡能夠很好地抑制黑色素瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移。
吳喬說(shuō)，這一機(jī)制的發(fā)現(xiàn)只是初步研究成果，仍有許多未知的問(wèn)題需要進(jìn)一步探究，譬如，為什么大部分黑色素瘤細(xì)胞中的TR3存在于細(xì)胞漿而不在細(xì)胞核中？當(dāng)線粒體膜孔“開(kāi)關(guān)”打開(kāi)時(shí)，什么樣的物質(zhì)流出或者流進(jìn)而導(dǎo)致自噬的發(fā)生？……“為解開(kāi)這些謎，我們會(huì)順著這一思路將此項(xiàng)研究繼續(xù)深入進(jìn)行下去，相信最終能夠闡明這些重要的科學(xué)問(wèn)題，并且研制出治療黑色素瘤的有效藥物，造福于人類”。
?。ㄐ麄鞑俊±铎o）
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