許杰團隊在《Oncogene》發(fā)表綜述闡述免疫檢查點蛋白靶向降解在抗腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)中的作用
近年來PD-1抗體等免疫檢查點阻斷療法在部分腫瘤中顯示顯著的療效，然而低應(yīng)答率、獲得性耐藥和免疫相關(guān)不良反應(yīng)等問題的存在仍然限制著免疫檢查點阻斷療法的臨床效果。
近日，復旦大學生物醫(yī)學研究院許杰課題組在Oncogene雜志發(fā)表題為“Targeted degradation of immune checkpoint proteins: emerging strategies for cancer immunotherapy”的綜述論文，系統(tǒng)地闡述了通過靶向降解方法進行免疫檢查點抑制劑藥物先導化合物發(fā)現(xiàn)的新策略。
雖然現(xiàn)有的抗體藥物具有體內(nèi)半衰期長等優(yōu)勢，但可能結(jié)合正常細胞表面的靶蛋白從而引免疫相關(guān)副作用。由于抗體分子無法透過細胞膜，PD-1/PD-L1等胞內(nèi)區(qū)具有的促癌功能并不能通過抗體進行阻斷。腫瘤細胞內(nèi)儲存的PD-1還可能補充被抗體中和的蛋白從而產(chǎn)生耐藥。因此，亟待開發(fā)具有不同作用機制的新型免疫檢查點抑制劑。
作為藥物發(fā)現(xiàn)的一種創(chuàng)新方法，靶向降解（Targeted degradation）利用細胞的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、內(nèi)體-溶酶體系統(tǒng)特異性地降解靶蛋白，從而實現(xiàn)對靶點功能更全面與持續(xù)的干預。在這篇綜述論文中，許杰與國內(nèi)外合作者從多個方面闡述了免疫檢查點蛋白靶向降解的策略，包括蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體（Proteolysis Targeting Chimera, PROTAC）、溶酶體靶向嵌合體（Lysosome-Targeting Chimaera, LYTAC/LYSOTAC）、選擇性自噬（Selective Autophagy）、分子伴侶蛋白介導的自噬（CMA，chaperone-mediated autophagy)等，論文中的圖1對上述靶向方式的作用機制進行了說明：
作者對已發(fā)現(xiàn)的PD-LYSO和PD-PALM等靶向降解分子及作用機制進行了討論，也對今后的候選化合物篩選面臨的問題和對策進行了闡述。
該論文的通訊作者是許杰研究員，共同作者包括加拿大Sherbrooke大學的Jean-Philippe Brosseau教授和四川大學生物治療國家重點實驗室的石虎兵教授。據(jù)悉，許杰課題組在該方向的研究近期獲得了國家自然科學基金重點項目的資助，今后將開展多重靶向降解分子的發(fā)現(xiàn)等研究。上述研究得到了我院腫瘤免疫研究團隊和表觀遺傳學重點實驗室的支持。
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https://www.nature.com/articles/s41388-020-01491-w
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