生科院孫洋、徐強團隊在降脂藥用于帕金森病治療“老藥新用”領(lǐng)域取得重要進展
帕金森?。?/span>Parkinson’s disease，PD）是一種慢性進行性神經(jīng)退行性疾病，主要影響機體的運動功能。PD的主要臨床特征為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)障礙，是全球第二大最常見的神經(jīng)退行性疾病，影響全世界1％至2％的人口。PD的病理生理特征通常被認為是由黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的丟失所引起，這一疾病進程與線粒體自噬功能障礙密切相關(guān)。
線粒體清除受損被認為是造成多巴胺能神經(jīng)元損害和PD的發(fā)病機理。孫洋、徐強團隊通過小分子化合物庫篩選，發(fā)現(xiàn)降脂藥洛伐他汀可與SHP2直接結(jié)合，激活SHP2并增強Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬，顯著減輕了PD小鼠的帕金森樣癥狀。具體而言，在神經(jīng)元細胞中發(fā)生線粒體損傷后，洛伐他汀可促進SHP2轉(zhuǎn)位至線粒體，直接與Parkin相互作用，脫Parkin蛋白的Tyr磷酸化，增強Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬以保護神經(jīng)元細胞，進而改善PD。該研究揭示了SHP2介導(dǎo)的線粒體質(zhì)量控制的新機制，并提出通過靶向SHP2治療由線粒體受損引起疾?。ㄈ?/span>PD）的新策略。
有趣的是，最新的一項臨床試驗（Mov Disord, 2021 doi: 10.1002/mds.28474）顯示洛伐他汀可減緩早期帕金森病患者的運動功能退化。Meta分析和臨床統(tǒng)計分析都支持長期使用他汀類藥物可降低PD的發(fā)病風(fēng)險（Behav Brain Res 2016,309: 29-34; Neuroepidemiology 2017,49: 142-151）。此外，他汀類藥物還可以顯著降低糖尿病患者PD的發(fā)病趨勢（Ann Neurol 2016,80:532-40）。這些報道均提示包括洛伐他汀在內(nèi)的他汀類藥物可改善帕金森病，但機制不明。我們的研究發(fā)現(xiàn)洛伐他汀通過增強神經(jīng)元細胞上SHP2介導(dǎo)的線粒體自噬從而減輕小鼠帕金森樣癥狀，為降脂藥洛伐他汀用于帕金森病的治療提供了理論依據(jù)。
該成果以SHP2-mediated mitophagy boosted by lovastatin in neuronal cells alleviates parkinsonism in mice為題于2021年1月29日在中國科技期刊卓越行動計劃領(lǐng)軍期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（1區(qū)，IF:13.49）在線發(fā)表（https://www.nature.com/articles/s41392-021-00474-x）。南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉雯副研究員、南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院碩士研究生王美晶以及沈麗紅是該論文的共同第一作者，南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院孫洋教授、徐強教授和郭文潔副教授是該論文的共同通訊作者。UCSD馮根生教授、四川大學(xué)歐陽亮教授、劉博教授以及南京中醫(yī)藥大學(xué)馬宏躍教授對該研究亦有貢獻。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金重大研究計劃、江蘇省六大人才高峰和南京大學(xué)登峰計劃等項目的資助，特此致謝！
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