張曉燕和Jun-O Jin團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》報(bào)道大腸桿菌粘附素FimH蛋白作為佐劑可用于腫瘤免疫治療
長(zhǎng)期以來(lái)，癌癥作為一種病因復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，被認(rèn)為是全球范圍內(nèi)最致命的疾病之一。隨著醫(yī)學(xué)水平的不斷進(jìn)步，癌癥的治療手段不斷更新?lián)Q代，免疫療法作為一種新興的癌癥治療手段引起學(xué)者們地廣泛關(guān)注，其中通過(guò)誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)樹(shù)突狀細(xì)胞（Dendritic Cells，DCs）的成熟，進(jìn)而引發(fā)抗原特異性免疫應(yīng)答是癌癥免疫治療的一種有效途徑[1]。然而，有效免疫佐劑的缺乏成為這一治療途徑的重要限制因素。
FimH是大腸桿菌等革蘭氏陰性菌表面I型菌毛的粘附素，位于I型菌毛的尾端，是一種高度保守的蛋白[2]。研究表明，F(xiàn)imH與致病性大腸桿菌（Escherichia coli，E. coli）的粘附和移動(dòng)有關(guān)[3]，基于FimH的系統(tǒng)性疫苗接種可有效預(yù)防黏膜E. coli侵染[4]。據(jù)報(bào)道，F(xiàn)imH作為一種Toll樣受體4（Toll Like Receptor 4，TLR4）的配體，通過(guò)與TLR4結(jié)合，可激活小鼠和人的NK細(xì)胞[5]。但其作為免疫佐劑應(yīng)用于抗癌癥免疫治療方面的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。
2020年3月4日，我院張曉燕團(tuán)隊(duì)CO-PI Jun-O Jin組在Nature Communications上在線發(fā)表論文“Escherichia coli adhesion portion FimH functions as an adjuvant for cancer immunotherapy”，在小鼠體內(nèi)和人外周血細(xì)胞中共同揭示大腸桿菌粘附素FimH在癌癥免疫治療中的佐劑效應(yīng)，為癌癥免疫治療佐劑提供新的候選。
研究者借助大腸桿菌pET28a表達(dá)純化了FimH蛋白，并分別在小鼠體內(nèi)和人外周血細(xì)胞中證明FimH處理可有效誘導(dǎo)相應(yīng)DCs亞群的活化，并通過(guò)增強(qiáng)Th1和Tc1細(xì)胞發(fā)揮作用。同時(shí)通過(guò)利用基因敲除小鼠證明FimH對(duì)DCs的活化依賴于TLR4但不依賴于髓樣分化蛋白2（MD2）。
在DCs研究基礎(chǔ)上，研究者進(jìn)一步在小鼠體內(nèi)和人外周血中證明FimH可有效誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞增殖和免疫應(yīng)答，并利用模式抗原OVA和腫瘤自體抗原在腫瘤小鼠體內(nèi)證明抗原和FimH聯(lián)合應(yīng)用可有效抑制小鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)小鼠體內(nèi)抗原特異性細(xì)胞因子表達(dá)的細(xì)胞數(shù)顯著增多。
基于FimH作為I型菌毛最表面的粘附素，擁有與機(jī)體黏膜結(jié)合的天然優(yōu)勢(shì)，研究者對(duì)FimH的黏膜佐劑作用進(jìn)行了評(píng)估，通過(guò)小鼠鼻腔注射發(fā)現(xiàn)FimH可通過(guò)黏膜途徑誘導(dǎo)DCs活化，并進(jìn)而促進(jìn)抗原特異性T細(xì)胞增殖，同時(shí)腫瘤抗原和FimH聯(lián)合作用可顯著抑制小鼠肺部腫瘤生長(zhǎng)，增加體內(nèi)抗原特異性細(xì)胞的數(shù)量。
考慮到免疫檢查點(diǎn)阻斷的同時(shí)促進(jìn)癌癥抗原特異性的免疫反應(yīng)已成為現(xiàn)如今有極大應(yīng)用潛力的免疫治療方式，本研究最后研究者在動(dòng)物模型中對(duì)FimH聯(lián)合抗-PD-L1的免疫增強(qiáng)效應(yīng)進(jìn)行探究，并證明抗-PD-L1和FimH共同作用可消除腫瘤生長(zhǎng)，增強(qiáng)抗腫瘤效果。
綜上所述，本課題圍繞大腸桿菌粘附素FimH在動(dòng)物模型和人外周血中多方面、多角度證明其作為新型免疫佐劑可有效誘導(dǎo)DCs活化，促進(jìn)抗原特異性免疫應(yīng)答，進(jìn)而發(fā)揮抗癌作用，同時(shí)對(duì)FimH作為黏膜佐劑和聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)共同作用的可能性進(jìn)行了探討，為基于DCs的癌癥免疫治療提供新的佐劑候選以及實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
據(jù)悉，Jun-O Jin課題組研究助理張薇和徐麗為論文共同第一作者，Jun-O Jin教授為本文通訊作者，本課題工作得到了復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心、生物醫(yī)學(xué)研究院徐建青教授和張曉燕教授的大力支持。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金的經(jīng)費(fèi)支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-15030-4.pdf
參考文獻(xiàn)
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3.Poole, N.M., et al., Role for FimH in Extraintestinal Pathogenic Escherichia coli Invasion and Translocation through the Intestinal Epithelium. Infect Immun, 2017. 85(11).
4.Langermann, S., et al., Prevention of mucosal Escherichia coli infection by FimH-adhesin-based systemic vaccination. Science, 1997. 276(5312): p. 607-11.
5.Mian, M.F., et al., FimH can directly activate human and murine natural killer cells via TLR4. Mol Ther, 2010. 18(7): p. 1379-88.
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