黃鑫欣團隊發(fā)現(xiàn)激活一氧化氮通路可以促進造血干細胞的歸巢和植入
造血干細胞（Hematopoietic Stem Cell, HSC）是一類具有多能性并能夠自我更新的成體干細胞，一直以來都是細胞治療和基因治療的前沿和研究熱點【1】。造血干細胞移植之后可以重建機體的血液和免疫系統(tǒng)，因此在臨床上廣為應用，是治療各種遺傳性和惡性血液疾病的最有效方法【2】。當前我國等待造血干細胞移植的患者有100 多萬，并且每年都有大量新增患者，如果能夠進一步增加造血干細胞移植效率，將有助于提高移植成功率和患者的存活率，具有很高的臨床應用價值。
臍帶血是臨床移植所用的造血干細胞的重要來源之一，臍帶血移植具有一系列優(yōu)勢，例如資源豐富，配型相對容易，移植后發(fā)生抗宿主反應和病毒感染的風險較低等，在臨床上應用于治療80 多種血液疾病和遺傳性疾病【3】。迄今臍帶血移植已有45000 多例，世界各國陸續(xù)建立了450 多個臍帶血庫。限制臍帶血更廣泛應用的一個關(guān)鍵瓶頸是接受臍帶血移植的患者，尤其是成人患者移植后的造血功能恢復和免疫系統(tǒng)重建遲緩。為了解決這個瓶頸問題，最近的研究聚焦在通過新的方法增加干細胞遷移到骨髓中——歸巢（Homing）來促進移植效率【4-6】。
2020年3月3日，我院黃鑫欣課題組和美國印第安納大學Hal Broxmeyer課題組合作在Leukemia雜志上發(fā)表了文章“Pharmacological activation of nitric oxide signaling promotes human hematopoietic stem cell homing and engraftment”，首次報道了一氧化氮通路在促進人源臍帶血造血干細胞歸巢和移植方面的作用，以及進一步運用靶向該信號通路的小分子增進臨床造血干細胞移植的潛在策略。
一氧化氮是一類氣體小分子，也是哺乳動物細胞中一種重要的信號分子，參與調(diào)控各種生理過程，例如突觸可塑性、內(nèi)皮細胞松弛和免疫反應。一氧化氮可以自由穿過細胞膜，并激活細胞質(zhì)中的鳥苷基環(huán)化酶（soluble guanylate cyclase, sGC）。sGC進一步把三磷酸鳥苷（GTP）轉(zhuǎn)變成環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），cGMP充當重要的第二信使，再激活cGMP依賴性蛋白激酶（PKG），從而廣泛的調(diào)節(jié)下游過程。cGMP特異性的磷酸二酯酶5（PDE5）參與降解細胞內(nèi)的cGMP，使信號減弱，是一氧化氮通路的負調(diào)控因子。
研究者先從臍帶血中分離得到富含造血干細胞和前體細胞的CD34陽性細胞，預處理SNP（一氧化氮供體）和Riociguat（sGC激動劑），再通過免疫缺陷小鼠的移植模型分析不同處理組之間在體移植的效果差異。研究發(fā)現(xiàn)預處理SNP和Riociguat相比對照組能夠增加造血干細胞的在體移植效率，促進干細胞的長期植入。同時，運用PDE5的抑制劑Sildenafil也具有相同的效果，驗證了一氧化氮通路的激活能夠促進CD34陽性細胞在小鼠的骨髓中的植入效果。
研究者通過轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)一氧化氮信號的激活能夠促進細胞遷移相關(guān)基因的表達，其中CXCR4的轉(zhuǎn)錄水平有顯著增加。研究者進一步驗證了造血干細胞表面CXCR4蛋白水平也同樣顯著增加，并運用體外的細胞遷移實驗發(fā)現(xiàn)激活一氧化氮信號通路可以促進CD34陽性細胞向SDF1的趨化遷移(chemotaxis)。最后，研究者用在體實驗證明了一氧化氮的激活能夠促進造血干細胞的歸巢。
總的來說，該研究的一大亮點是豐富了促進造血干細胞歸巢和移植的機制，并充分闡明了一氧化氮信號通路在造血干細胞歸巢過程中的重要作用，為進一步的臨床應用提供理論依據(jù)。下一步的研究目標將是臨床驗證這一方法的可行性。
據(jù)悉，黃鑫欣課題組的研究助理徐丹華和復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院的主治醫(yī)師楊旻為論文的共同第一作者，黃鑫欣博士和美國印第安納大學醫(yī)學院的Hal Broxmeyer教授為本文的共同通訊作者，該工作還得到了上海交大醫(yī)學院郭濱研究員和印第安納大學的Maegan Capitano和萬鈞教授的大力支持和幫助。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41375-020-0787-z
參考文獻
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