Cell Metabolism：劉鐵民課題組及合作者揭示棕色脂肪調控骨骼肌的新機制
我院劉鐵民教授課題組、美國加利福尼亞大學洛杉磯分校（UCLA）孔星星教授課題組以及美國哈佛醫(yī)學院Evan Rosen課題組的合作研究以《棕色脂肪組織通過分泌肌肉生長抑制素調控骨骼肌功能》“Brown Adipose Tissue Controls Skeletal Muscle Function via the Secretion of Myostatin”為題，于2018年8月2日在頂級學術期刊《細胞代謝》（Cell Metabolism）在線發(fā)表。該研究揭示了棕色脂肪與骨骼肌之間全新的交互作用和分子關聯(lián)，拓展了我們對代謝網(wǎng)絡在分子、細胞和組織器官水平的認識，為進一步探究糖尿病、肥胖和骨骼肌病等代謝綜合征的病理機制和有效治療策略指出新方向。
骨骼肌和棕色脂肪組織（BAT）是人體利用產熱維持體溫和能量平衡的兩大重要器官，二者具有共同的祖細胞。運動可誘導多種肌肉因子表達，通過旁分泌/內分泌作用于棕色脂肪組織促進其褐變。相反，棕色脂肪能否調控骨骼肌的功能尚未可知。劉鐵民教授及其合作者Evan Rosen教授和孔星星教授課題組的前期研究證實，轉錄因子IRF4是脂肪細胞發(fā)育的調節(jié)因子，也是BAT線粒體生物合成和產熱的關鍵因子。將BAT中的IRF4敲除（BATI4KO）會降低產熱基因的表達和能量消耗，小鼠變的肥胖和不耐受低溫（Kong X, Liu T, et al 2014, Cell）。同時，BATI4KO小鼠的運動能力較對照組明顯下降，鏡下可見股外側肌出現(xiàn)組織學及超微結構的病理改變，這種異常表現(xiàn)驅動了課題組對其機制的繼續(xù)探索，也增加了探求BAT如何影響骨骼肌的興趣和動力。
研究人員提取小鼠股外側肌線粒體做進一步研究發(fā)現(xiàn)，運動功能受損的BATI4KO小鼠其線粒體功能、核糖體蛋白合成和肌肉mTOR信號傳導均受抑制。RNA-seq表明棕色脂肪中IRF4的缺失會促進其肌源性基因特征性表達，其中包括分泌因子肌肉生長抑制素（肌抑素是一種明確的肌肉功能抑制劑）。分離小鼠BAT與C2C12體外共培養(yǎng)得到與體內試驗一致的結果。將中和性抗體或可溶性ActRIIB受體注入BATI4KO小鼠可降低肌抑素活性并使其運動能力恢復正常。而IRF4在BAT中的過度表達（BATI4OE）則降低了血清中的肌抑素水平，增加了肌肉的線粒體功能和運動能力。為使研究結果置于生理背景下，研究人員將野生型小鼠飼養(yǎng)溫度提高至30℃，該條件大大降低了IRF4的表達，這種熱中性飼養(yǎng)引起的異常表型與BATI4KO基本一致，表現(xiàn)為運動能力降低、血清肌抑素增加；而上述兩種異常改變都可通過手術切除BAT糾正。
A)BATI4KO小鼠運動能力下降； B)股外側肌H&E染色顯示細胞核移位；C)管狀聚集性肌肉病變；D) RNA-seq表明IRF4的缺失誘導BAT肌源性基因表達；E)MSTN表達增加；F)抗體中和MSTN可恢復運動能力；G)熱中性抑制小鼠運動能力；H)手術切除BAT可糾正運動障礙。
圖1：BAT調控骨骼肌功能機制示意圖
綜合上述實驗結果，熱中性使BAT釋放大量的肌抑素入血，等同于敲除BAT中的IRF4。增加的肌抑素抑制IIB型肌纖維mTOR信號，從而阻遏翻譯，包括線粒體電子傳遞鏈的組成部分，造成易感肌肉的生物能量缺陷和功能性肌病。研究揭示了棕色脂肪和骨骼肌之間更為深入的、全新的互作關系，為闡明復雜代謝網(wǎng)絡的奠定了基礎，為更好地認識、解決脂肪及肌肉代謝障礙疾病提供了新思路。
圖2：BAT通過分泌MSTN誘發(fā)骨骼肌病變、抑制運動功能
該項工作得到了美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）、國家自然科學基金委、遺傳工程國家重點實驗室、上海市科技創(chuàng)新行動計劃等項目的基金資助?？仔切墙淌诩捌湔n題組博士后姚婷為本文的共同第一作者，孔星星教授、劉鐵民教授和美國哈佛大學醫(yī)學院Evan Rosen教授為本文的共同通訊作者。
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