柳素玲團隊揭示免疫抑制相關(guān)分子IL1R2調(diào)控乳腺腫瘤干細胞的機制及其靶向干預策略
國內(nèi)外的研究表明，包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤組織內(nèi)存在一小部分致瘤能力特別強、分化程度極低的細胞，它們具有干細胞的自我更新及多向分化特性，稱為“腫瘤干細胞（cancer stem cells），在乳腺癌中亦可稱為乳腺腫瘤起始細胞（breast tumor initiating cell）。乳腺腫瘤起始細胞的富集被認為是造成腫瘤異質(zhì)性，進而導致癌癥復發(fā)以及放化療治療抵抗的重要原因【1】。AI-Hajj, Max S. Wicha教授等在2003年提出并確定標記乳腺腫瘤起始細胞的CD24-CD44+分子組合【2】，2007年他們課題組再次發(fā)現(xiàn)乙醛脫氫酶（Aldehyde dehydrogenase, ALDH）同樣可以標記乳腺腫瘤起始細胞【3】。后續(xù)的研究顯示，這兩種分子標志物代表的乳腺腫瘤起始細胞群具有一定區(qū)別和聯(lián)系，柳素玲教授的前期研究便發(fā)現(xiàn)這兩種分子標志物分別標記了乳腺腫瘤起始細胞群的兩種形態(tài)，即上皮-間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化樣（CD24-CD44+，間質(zhì)樣）形態(tài)和間充質(zhì)-上皮細胞轉(zhuǎn)化樣（ALDH+，上皮樣）形態(tài)，相對應(yīng)地分別在乳腺癌的轉(zhuǎn)移和增殖過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用【4】。而兩種分子標志物共同標記的ALDH+CD24-CD44+乳腺癌細胞則是更小一群具有相對更強成瘤能力、轉(zhuǎn)移能力和耐藥能力的乳腺腫瘤起始細胞群。針對ALDH+CD24-CD44+乳腺腫瘤起始細胞的全轉(zhuǎn)錄組測序提示，這群細胞中干細胞多潛能相關(guān)信號通路和腫瘤微環(huán)境重塑相關(guān)分子表達出現(xiàn)了激活【5】，但具體的分子調(diào)控機制仍需要更多的研究和探索。
近日，我院柳素玲課題組在Advanced Science雜志發(fā)表題為IL1R2 Blockade Suppresses Breast Tumorigenesis and Progression by Impairing USP15-Dependent BMI1 Stability的文章，揭示了免疫抑制相關(guān)分子IL1R2維持乳腺腫瘤細胞干性和促進乳腺癌發(fā)展的具體分子機制。
為了探索ALDH+CD24-CD44+乳腺腫瘤干細胞群的關(guān)鍵調(diào)控分子及其靶向干預策略，該研究團隊從構(gòu)建三陰性乳腺癌病人來源的移植瘤（PDX）模型小鼠做起并成功分選出移植瘤組織中干性最強的ALDH+CD24-CD44+乳腺腫瘤起始細胞，并對它們進行RNA 測序分析。而后他們將乳腺腫瘤起始細胞中獲取的差異表達基因與直接來著于乳腺癌患者的乳腺癌和癌旁正常乳腺組織的RNA 測序結(jié)果進行了比較，發(fā)現(xiàn)免疫抑制相關(guān)分子IL1R2 在乳腺腫瘤干細胞和乳腺癌組織中表達顯著上調(diào)。白介素1受體2（Interleukin 1 receptor type 2, IL1R2）是一種白介素1（Interleukin 1）誘餌受體，它可以通過與白介素1受體1（Interleukin 1 receptor type 1, IL1R1）相似的胞外結(jié)構(gòu)域競爭性地結(jié)合共同的配體IL1α或IL1β，同時由于IL1R2相比于IL1R1缺少胞內(nèi)的TIR結(jié)構(gòu)域，因而最終競爭性抑制了IL1/NFκB信號通路的激活。柳素玲教授團隊的分析結(jié)果顯示，IL1R2 基因表達水平和乳腺腫瘤起始細胞所占比例密切相關(guān)，并影響了腫瘤細胞的生長和遷移，以及乳腺腫瘤起始細胞的自我更新。高表達IL1R2 的乳腺癌患者往往預后不良。機制上， RNA-seq分析發(fā)現(xiàn)IL1R2參與了BMI1相關(guān)信號通路調(diào)控。該研究團隊通過通過大量實驗證明，IL1β可以與IL1R2結(jié)合并促進IL1R2的胞內(nèi)段發(fā)生剪切和釋放，胞內(nèi)段IL1R2（ICD-IL1R2）而后可以與位于細胞核內(nèi)的去泛素化酶USP15相結(jié)合，促進了USP15對BMI1的去泛素化酶活性，最終穩(wěn)定了BMI1在乳腺腫瘤起始細胞中的表達。BMI1是PRC1復合物的核心成分, 過去的研究顯示BMI1在干細胞的自我更新和分化過程中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用【6】。不僅如此，該團隊為了探索IL1R2作為乳腺腫瘤治療靶點的潛力，自行定制了IL1R2中和性抗體并進行了大量體內(nèi)外實驗，研究結(jié)果顯示IL1R2特異性中和性抗體可以顯著地降低乳腺癌細胞中IL1R2和BMI1蛋白的表達，同時還可以有效抑制體乳腺腫瘤細胞的生長、轉(zhuǎn)移和干性維持。
綜上，該研究為針對乳腺癌靶向治療在乳腺腫瘤起始細胞這個突破口上找到了一個明確有效的靶點。
復旦大學生物醫(yī)學研究院/附屬腫瘤醫(yī)院張立行副研究員、博士研究生強健坤、楊小利為論文共同第一作者，柳素玲教授為通訊作者。
原文鏈接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.201901728
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