Nature | 高寧研究組與合作者解析人源T細(xì)胞受體-共受體復(fù)合物結(jié)構(gòu)
2019年8月28日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院高寧課題組與哈爾濱工業(yè)大學(xué)黃志偉課題組合作在Nature上發(fā)表了題為“Structural basis of assembly of the human TCR-CD3 complex”的研究論文，報道了利用冷凍電鏡技術(shù)解析的人源T細(xì)胞受體-共受體的高分辨結(jié)構(gòu)。
T細(xì)胞是脊椎動物適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵細(xì)胞，在病毒感染、癌癥以及自體免疫疾病中起著關(guān)鍵作用。T細(xì)胞免疫反應(yīng)包括由TCR首先識別抗原呈遞細(xì)胞（APC）上結(jié)合了抗原肽的MHC復(fù)合物（pMHC），然后TCR通過其結(jié)合的共受體（CD3）將抗原信號傳遞到CD3的ζ亞基的胞內(nèi)ITAM區(qū)域，進(jìn)而啟動T細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)免疫信號通路殺死病原感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞。
大多數(shù)成熟T細(xì)胞(約95%)的TCR由通過二硫鍵相連的α和β兩條異二聚體肽鏈組成，TCRα/β的可變區(qū)（Vα和Vβ）負(fù)責(zé)識別抗原信號，TCRα/β與含有γ/ε、δ/ε’和ζ/ζ’六個亞基進(jìn)行信號傳遞的共受體CD3組成TCR-CD3受體復(fù)合物，該復(fù)合物決定著T細(xì)胞的發(fā)育、激活以及對病原的免疫反應(yīng)。在過去的二十年中，人們對TCR胞外可變區(qū)如何識別各種抗原進(jìn)行了很深入的研究，但作為細(xì)胞免疫基礎(chǔ)科學(xué)問題之一的TCR-CD3復(fù)合物組裝以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)仍然未知。
TCR-CD3復(fù)合物結(jié)構(gòu)包含完整的胞外結(jié)構(gòu)域(ECD)以及所有跨膜區(qū)域 （圖一）。TCR-CD3復(fù)合物的胞外區(qū)域由TCRα/β的恒定區(qū)以及連接胞外和膜內(nèi)的連接肽結(jié)合CD3的γ/ε和δ/ε’兩個二聚體模塊組裝而成，TCR-CD3復(fù)合物胞外區(qū)域的組裝在接近細(xì)胞膜的外側(cè)形成類三次對稱的結(jié)構(gòu)，TCRβ亞基的恒定區(qū)位于該三次對稱結(jié)構(gòu)的中心位置。CD3膜內(nèi)部分由ζ/ζ’亞基的兩個跨膜螺旋和γ/ε以及δ/ε’亞基的跨膜螺旋結(jié)合形成桶狀構(gòu)象。TCR-CD3復(fù)合物膜內(nèi)組裝由TCRα/β的兩個跨膜螺旋通過疏水和電荷作用插入CD3筒狀跨膜結(jié)構(gòu)中形成（圖二）。所以，TCR-CD3各亞基近膜側(cè)的連接肽以及膜內(nèi)區(qū)域的強(qiáng)相互作用對整個復(fù)合物的組裝起著關(guān)鍵作用。
圖一、TCR-CD3復(fù)合物結(jié)構(gòu)圖
圖二、TCR-CD3復(fù)合物跨膜區(qū)示意圖
這一工作揭示了TCR和CD3亞基在膜外側(cè)以及膜內(nèi)識別、組裝成功能復(fù)合物的分子機(jī)制，從而回答了免疫領(lǐng)域關(guān)于T細(xì)胞受體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)科學(xué)問題，而且對解析T細(xì)胞活化的分子機(jī)制具有重要的科學(xué)意義，同時也為開發(fā)基于T細(xì)胞受體的免疫療法提供關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
董德（黃志偉組）、鄭呂欽（高寧組）、林建銓（黃志偉組）為該研究論文的共同第一作者，黃志偉和高寧為本研究論文的通訊作者。高寧組李寧寧副研究員也參與該研究的部分工作。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委、生命聯(lián)合中心、膜生物學(xué)國家重點(diǎn)實驗室的經(jīng)費(fèi)支持，以及北京大學(xué)冷凍電鏡平臺、北京大學(xué)高性能計算中心、北京大學(xué)生科院儀器中心的支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1537-0
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