李繼喜教授在Cell雜志發(fā)表細胞壞死領域重要研究成果
2018年4月19日，我院李繼喜教授在細胞壞死領域取得重要進展，合作研究論文以“異源淀粉樣信號復合物RIPK1-RIPK3壞死小體的結構研究”（The Structure of the Necrosome RIPK1-RIPK3 Core, a Human Hetero-amyloid Signaling Complex）為題發(fā)表在國際著名期刊《細胞》（Cell）雜志上，李繼喜教授為并列第一作者。
李繼喜教授前期發(fā)現哺乳動物TNF引起細胞程序性壞死過程中RIP1/RIP3復合物形成功能性淀粉樣纖維，通過信號放大平臺，引起細胞壞死（Li et al 2012，Cell）。經過6年的不懈努力，李繼喜課題組與美國哥倫比亞大學、哈佛大學醫(yī)學院團隊合作通過固體核磁共振技術（ssNMR）和X-光晶體衍射方法首次解析了RIPK1-RIPK3異源淀粉樣信號復合物的高分辨率三維結構。
RIPK1-RIPK3壞死小體引起細胞程序性壞死，在人類免疫反應、癌癥和神經退行性疾?。ㄈ绨柎暮ＤY和ALS）中起著重要作用。RIPK1與RIPK3通過RHIM結構域發(fā)生相互作用。研究發(fā)現RIPK1-RIPK3以1：1的堆積方式形成異源復合物，其中RIPK1上的Ser535和RIPK3上的Cys455形成特殊條帶。與RIPK1、RIPK3本身形成的同源淀粉樣纖維相比，在同一個β-片層中RIPK1-RIPK3具有更有效的嵌合堆積方式，更大的疏水區(qū)域以及最穩(wěn)定的能值。這就從結構角度漂亮地闡釋了RIPK1-RIPK3復合物激活細胞程序性壞死的分子基礎。
團隊前期研究結果表明，具有RHIM結構域的蛋白，如TLR信號通路中TRIF及胞質DNA感知蛋白DAI都能高聚成纖維，并可阻斷RIPK3介導的細胞壞死。因此，異源淀粉樣復合物可能在天然免疫應答中起著十分重要的功能作用，最終介導不同的細胞命運（細胞死亡、NF-kB轉錄激活）。
圖1 RIPK1-RIPK3形成異源淀粉樣信號復合物激活細胞程序性壞死
李繼喜課題組主要從事病原體-宿主天然免疫應答相關蛋白質復合物的結構基礎與分子機制研究；已在《美國科學院院報》（PNAS）和《免疫學》（Immunity）等頂級雜志上發(fā)表細菌感染引起炎性壞死和NF-kB信號轉導的重要進展（Kuang et al 2017, PNAS； Kleino et al 2017, Immunity）。本研究項目得到了科技部重點研發(fā)計劃和國家自然科學基金委的資助。
論文鏈接：http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30312-X
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