魯伯塤課題組及合作者共同發(fā)現(xiàn)治療亨廷頓病的小分子藥物候選物
3月28日，魯伯塤研究員與中國(guó)科學(xué)院藥物所謝欣、胡有洪等合作發(fā)現(xiàn)GPR52的小分子拮抗劑對(duì)神經(jīng)退行性病變亨廷頓病的潛在治療作用，以Targeting Gpr52 lowers mutant HTT levels and rescues Huntington’s disease-associated phenotypes（靶向Gpr52可降低突變型HTT水平并拯救亨廷頓舞蹈病相關(guān)表型）為題在線發(fā)表于神經(jīng)疾病領(lǐng)域著名期刊Brain（大腦）。
亨廷頓?。℉D）與阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森氏?。≒D）和肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）并稱四大神經(jīng)退行性疾病，又稱神經(jīng)變性?。∟eurodegenerative Disorders）。此類疾病隨著時(shí)間推移而惡化，導(dǎo)致神經(jīng)元退行變性、死亡，嚴(yán)重影響中、老年人健康，造成巨大的社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)，目前沒(méi)有任何根本性治療手段。
HD是其中最主要的單基因遺傳病，影響全球近萬(wàn)分之一的人口，并且有幾倍于此的人群由于攜帶致病基因?qū)?huì)在中老年發(fā)病。由于其遺傳圖景清晰，是神經(jīng)變性病中重要的模式疾病。遺傳學(xué)證據(jù)表明，亨廷頓病主要由突變基因HTT所表達(dá)的突變HTT蛋白的神經(jīng)毒性所導(dǎo)致，因此降低HTT蛋白水平是治療HD的極具前景的治療方法。
魯伯塤課題組自2012年起向這一目標(biāo)發(fā)起挑戰(zhàn)，完成了一系列突破。在2013年發(fā)表的工作中，魯伯塤課題組及合作者證明了降低可溶性的mHTT水平可顯著拯救人類干細(xì)胞分化的亨廷頓病神經(jīng)元模型的神經(jīng)元死亡表型（FASEB Journal 2013）。為了進(jìn)一步尋找降低mHTT水平的藥靶，魯伯塤課題組及合作者展開(kāi)了一系列遺傳學(xué)篩選，獲得了一系列可以調(diào)控mHTT蛋白水平從而拯救HD的潛在藥靶基因（Nature Neuroscience 2013，Trends in Pharmacological Sciences 2014，eLife 2015，Cell Research 2017，Autophagy 2017，Cell Systems 2018等），并且揭示了mHTT蛋白導(dǎo)致疾病的可能的根本性機(jī)制（Nature Chemical Biology 2017， Autophagy 2017等）。
在發(fā)現(xiàn)的潛在藥靶基因中，GPR52是一個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體，并富集于疾病影響最嚴(yán)重的紋狀體腦區(qū)。G蛋白偶聯(lián)受體位于細(xì)胞膜上，且其內(nèi)源活性天然地受小分子影響，因此適合于藥物研發(fā)。在美國(guó)藥監(jiān)局FDA已批準(zhǔn)的藥物中，以G蛋白偶聯(lián)受體為靶點(diǎn)的藥物的比例最高。因此，GPR52可能是HD最具制藥潛力的靶點(diǎn)之一。魯伯塤課題組在人類干細(xì)胞分化神經(jīng)元、小鼠培養(yǎng)神經(jīng)元、果蠅動(dòng)物模型及小鼠模型中驗(yàn)證了GPR52對(duì)mHTT蛋白水平的作用，證實(shí)了小鼠在體敲除Gpr52基因可以顯著拯救HD的相關(guān)表型，從而從整體動(dòng)物表型層面驗(yàn)證了Gpr52作為HD藥靶的潛力。
圖1. 靶向Gpr52可降低突變型HTT水平并拯救亨廷頓舞蹈病相關(guān)表型
由于此前關(guān)于Gpr52特異性拮抗劑沒(méi)有任何相關(guān)報(bào)道，魯伯塤課題組與中科院藥物所謝欣及胡有洪課題組合作，采用高通量篩選方法，獲得了特異性阻斷Gpr52下游通路的小分子先導(dǎo)化合物E7，并進(jìn)一步在細(xì)胞、果蠅及小鼠模型上驗(yàn)證了E7的確可以有效降低紋狀體的mHTT水平，并有效拯救了HD相關(guān)表型，特別是病人誘導(dǎo)干細(xì)胞分化神經(jīng)元的死亡以及HD小鼠的運(yùn)動(dòng)能力退化均得到顯著修復(fù)，有力證明了靶向Gpr52的小分子藥物對(duì)疾病的潛在治療作用，為從根本上治療HD的小分子化合物新藥的發(fā)現(xiàn)提供了可能。
圖2. 新型Gpr52拮抗劑E7拯救了亨廷頓疾病細(xì)胞模型相關(guān)表型
此發(fā)現(xiàn)已申請(qǐng)發(fā)明專利，還引起了國(guó)際藥企Heptares等的關(guān)注，并進(jìn)入簽署合作協(xié)議階段。國(guó)際著名神經(jīng)科學(xué)家斯坦福大學(xué)教授Aaron Gitler為本成果撰寫(xiě)了專文評(píng)述。
本文的第一作者為魯伯塤課題組博士生宋海坤，復(fù)旦大學(xué)是論文的第一單位，魯伯塤及謝欣為共同通訊作者。本研究受到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，國(guó)家自然科學(xué)基金委及復(fù)旦大學(xué)-藥物所聯(lián)合創(chuàng)新基金的資助。
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