宋保亮實驗室揭示細胞內(nèi)膽固醇運輸新途徑
5月22日武漢大學宋保亮教授實驗室在SCIENCE CHINA Life Sciences雜志上在線發(fā)表了題為“Cholesterol transport through the peroxisome-ER membrane contacts tethered by PI(4,5)P2 and extended synaptotagmins”的研究論文。該工作發(fā)現(xiàn)過氧化物酶體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成膜接觸，并鑒定接頭分子為過氧化物酶體上的PI(4,5)P2與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白Extended Synaptotagmin 1, 2, 3 (E-Syts)，證明膽固醇通過這兩個分子介導的膜接觸發(fā)生轉(zhuǎn)運。論文第一作者為武漢大學生命科學學院研究生肖健和副教授羅婕博士。
膽固醇是調(diào)控膜性質(zhì)的關鍵脂質(zhì)分子，并以不同濃度分布在不同細胞器膜上膽固醇含量有顯著差異，疏水的膽固醇分子如何在各細胞器間運輸以及精確分布是困擾該領域的科學難題。關于膽固醇如何從溶酶體運輸至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，主流觀點認為溶酶體膽固醇需要首先到達質(zhì)膜，但該類實驗大都是在“膽固醇剝奪”條件下進行，此時質(zhì)膜膽固醇已經(jīng)被大量去除。因此，生理條件下膽固醇從溶酶體運輸至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的機制并不清楚。
在本研究中，作者在細胞內(nèi)敲低E-Syts或者特異性降解過氧化物酶體上PI(4,5)P2，均發(fā)現(xiàn)過氧化物酶體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膜接觸減少，并且都伴隨有膽固醇在細胞內(nèi)異常堆積。表明E-Syts蛋白以及PI(4,5)P2介導了過氧化物酶體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜接觸，并且這種膜接觸促進膽固醇轉(zhuǎn)運。此外，作者還利用體外重構(gòu)體系研究膽固醇由過氧化物酶體向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)運輸?shù)倪^程，他們分別提取了高純度過氧化物酶體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，以及制備人工脂質(zhì)體，并模擬細胞內(nèi)的環(huán)境，在體外重構(gòu)了過氧化物酶體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜接觸。在此基礎上，作者通過3H-膽固醇來追蹤膽固醇在這些細胞器間的轉(zhuǎn)運效率以及轉(zhuǎn)運方向。通過這些實驗，作者證明了膽固醇是通過E-Syts與PI(4,5)P2介導的膜接觸由過氧化物酶體向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運。
宋保亮實驗室前期的工作發(fā)現(xiàn)溶酶體-過氧化物酶體膜接觸介導膽固醇運出溶酶體，(Chu BBet al., 2015, Cell)。結(jié)合本研究，他們揭示了細胞內(nèi)溶酶體-過氧化物酶體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜接觸這一全新膽固醇運輸途徑。
圖1. 細胞內(nèi)膽固醇通過溶酶體-過氧化物酶體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜接觸進行運輸
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