2020年3月27日，國際學術(shù)期刊《Journal of Molecular Biology》（IF=5.067）在線發(fā)表了生命科學學院細胞穩(wěn)態(tài)湖北省重點實驗室梁毅研究組在人Tau蛋白的聚集與相分離調(diào)控研究方面取得的新成果，論文題目為“Phase separation and cytotoxicity of Tau are modulated by protein disulfide isomerase and S-nitrosylation of this molecular chaperone”(蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶及其巰基亞硝基化調(diào)控Tau蛋白相分離和毒性)。
人Tau蛋白在體內(nèi)發(fā)生病理磷酸化修飾和錯誤折疊形成有規(guī)則的纖維化聚集體是阿爾茨海默病的重要病理特征（Krstic D. and Knuesel I. Nat. Rev. Neurol. 2013, 9, 25-34）。蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶（PDI）主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，但也定位在細胞質(zhì)中，具有折疊酶和分子伴侶等多種生物學功能（Wang C. C. and Tsou C. L. FASEB J. 1993, 7, 1515-1517；Wang C. et al. Antioxid. Redox. Signal 2013, 19, 36-45）。在散發(fā)型阿爾茨海默病患者大腦中檢測到PDI發(fā)生了巰基亞硝基化修飾（Uehara T. et al. Nature 2006, 441, 513-517），但其分子機制仍不清楚。在Tau蛋白前期工作的基礎上，武漢大學生科院梁毅教授團隊于2020年3月27日在Journal of Molecular Biology雜志以長文(Article)形式發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)野生型PDI和只有分子伴侶活性的四半胱氨酸突變體都顯著抑制了可誘導的細胞模型中全長Tau蛋白及其病理突變體Tau-deltaK280的病理磷酸化修飾和聚集，并且顯著降低了由Tau蛋白聚集導致的線粒體損傷及細胞毒性，突顯了PDI的分子伴侶活性。Tau蛋白液滴選擇性地募集了野生型PDI，但對巰基亞硝基化修飾的PDI（SNO-PDI）則沒有招募作用，野生型PDI顯著抑制了Tau蛋白的液-液相分離和應激顆粒的形成，而SNO-PDI則喪失了這種抑制作用。氧化型PDI的質(zhì)譜檢測和結(jié)構(gòu)分析確定其亞硝基化修飾位點為第312位的半胱氨酸。上述研究揭示了PDI對Tau蛋白液滴形成、聚集和毒性的調(diào)控機制及其在阿爾茨海默病中的作用，闡釋了PDI及其巰基亞硝基化修飾調(diào)節(jié)Tau相分離并引發(fā)疾病的分子機制，也為阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病相關(guān)藥物開發(fā)提供了新的理論依據(jù)，具有重要的科學意義。
武漢大學生命科學學院梁毅教授為本論文通訊作者，王侃博士為第一作者，2019級博士研究生劉嘉琪為并列第一作者，中國科學院生物物理研究所陳暢教授等參與了該論文的研究工作。該項工作得到了國家自然科學基金和國家科技部的支持。
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283620301637
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