劉昱課題組在抗病毒天然免疫方面取得新進(jìn)展
2018年12月12日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports（IF=8.06）在線發(fā)表了我院細(xì)胞生物學(xué)系劉昱教授課題組的最新研究成果，題目為“TMED2 potentiates cellular IFN responses to DNA viruses by reinforcing MITA dimerization and facilitating its trafficking”，原文網(wǎng)址：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)31811-4。
當(dāng)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)異常DNA，如來自入侵病毒或細(xì)菌的DNA、腫瘤DNA或線粒體DNA，細(xì)胞內(nèi)包括cGAS、IFI16和DDX41等多種DNA模式識(shí)別受體會(huì)被激活，進(jìn)而活化MITA/STING信號(hào)通路，誘導(dǎo)I型干擾素和炎癥因子的表達(dá)，從而啟動(dòng)天然免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。MITA是多種胞質(zhì)DNA識(shí)別受體通路所共有的下游接頭蛋白，在靜息狀況下主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）上。在胞質(zhì)出現(xiàn)異常DNA，MITA接受來自上游的信號(hào)分子刺激活化后，會(huì)增強(qiáng)自身二聚體形成，從ER經(jīng)由高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)到核周小泡；并招募激酶TBK1和IKK?，進(jìn)一步活化IRF3和NF-?B，啟動(dòng)I型干擾素、III型干擾素及相關(guān)炎癥因子的產(chǎn)生。干擾素效應(yīng)和炎癥反應(yīng)不僅作為機(jī)體天然免疫反應(yīng)幫助機(jī)體抵御病毒入侵，也促進(jìn)了適應(yīng)性免疫的產(chǎn)生。由于MITA在抗胞質(zhì)內(nèi)異常DNA的免疫信號(hào)通路中的重要作用，其表達(dá)和活化的調(diào)控機(jī)制一直是研究熱點(diǎn)。
該研究利用雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)系統(tǒng)對(duì)人源cDNA文庫進(jìn)行了功能性篩選，獲得了能明顯協(xié)同cGAS-MITA激活I(lǐng)SRE啟動(dòng)子的分子TMED2。研究人員發(fā)現(xiàn)敲低或敲除TMED2明顯抑制DNA病毒HSV-1感染誘導(dǎo)的MITA二聚化以及轉(zhuǎn)錄因子IRF3和NF-?B的活化，降低I型干擾素和炎癥因子的相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄；在TMED2敲除的細(xì)胞中HSV-1復(fù)制也明顯增加，表明TMED2促進(jìn)抗DNA病毒天然免疫信號(hào)通路。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)HSV-1感染誘導(dǎo)內(nèi)源性TMED2與MITA在ER腔內(nèi)發(fā)生相互作用。TMED2通過增強(qiáng)MITA與轉(zhuǎn)位復(fù)合體關(guān)鍵成分TRAP?的相互作用，促進(jìn)MITA翻譯后從核糖體向ER轉(zhuǎn)位；TMED2也通過強(qiáng)化MITA與COPII復(fù)合物成分Sec24C的相互作用，促進(jìn)MITA經(jīng)COPII復(fù)合物組裝，由ER向高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)。 該論文發(fā)現(xiàn)了MITA信號(hào)通路的新調(diào)控分子TMED2，并解析了其作用機(jī)制，為構(gòu)建天然免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供重要支持，也為篩選抗病毒藥物的分子靶點(diǎn)提供線索。
我院博士研究生孫明順為本文第一作者，我院舒紅兵教授、郭林教授、殷雷教授和沈超老師是共同作者，劉昱教授為論文通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金（31770941，31521091）、國家重大基礎(chǔ)研究計(jì)劃（2014CB910103）、武漢大學(xué)自主科研基金（2042018kf0241）等項(xiàng)目資助。
圖注：TMED2調(diào)控MITA的分子機(jī)制
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