陳文青課題組C-核苷類抗生素生物合成研究獲得可喜突破
近日，C-核苷類抗生素最小霉素生物合成機(jī)理由鄧子新院士團(tuán)隊(duì)陳文青課題組成功揭示。Cell子刊《iScience》推出了該課題組題為“Divergent Biosynthesis of C-Nucleoside Minimycin and Indigoidine in Bacteria (細(xì)菌中C-核苷類最小霉素與天然藍(lán)色素的偶聯(lián)生物合成)”的重要研究成果，并已申請相關(guān)國家發(fā)明專利。研究生孔麗媛、徐顧丹與劉小琴為該論文的共同第一作者，陳文青副教授為通訊作者。
最小霉素(Minimycin)是一類結(jié)構(gòu)簡單但具有顯著抗細(xì)菌及抗腫瘤活性的獨(dú)特C-核苷類抗生素，也是臨床核苷類藥物研究和發(fā)現(xiàn)的重要先導(dǎo)化合物之一。長期以來，科學(xué)家們一直在追蹤該抗生素的生物合成機(jī)制，但其機(jī)理探究始終懸而未決。陳文青課題組另辟蹊徑，從最小霉素基因簇的克隆入手，揭示出一個非核糖體肽合成酶負(fù)責(zé)最小霉素生物合成的起始步驟，并意外發(fā)現(xiàn)該蛋白同時負(fù)責(zé)Indigoidine的生物合成。Indigoidine是上世紀(jì)60年代被發(fā)現(xiàn)的一種天然藍(lán)色素，相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)該色素合成基因在自然界中的分布具有“令人難以想象”的廣泛性，不僅如此，Indigoidine將有望成為新一代“綠色”生物染料。但科學(xué)家們從未想象到Indigoidine會與最小霉素的生物合成相偶聯(lián)。更令人驚喜的是，該項(xiàng)研究同時破解了最小霉素生物合成中細(xì)胞內(nèi)一種奇妙的自我保護(hù)機(jī)制：即胞內(nèi)絕大部分最小霉素單磷酸經(jīng)去磷酸化酶MinCN作用下生成最小霉素，并被轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MinT轉(zhuǎn)運(yùn)到胞外，從而大大緩解胞內(nèi)最小霉素單磷酸的毒性作用。少量殘余的最小霉素單磷酸在尿嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶MinD催化形成的大量尿苷單磷酸的競爭下，失去了結(jié)合靶位點(diǎn)的能力，由此實(shí)現(xiàn)了宿主細(xì)胞的自我保護(hù)。
此項(xiàng)成果是陳文青課題組繼多氧霉素、噴司他丁及阿糖腺苷的生物合成研究取得系列突破后，在核苷類藥物研究領(lǐng)域取得的又一項(xiàng)系統(tǒng)性、原創(chuàng)性研究成果，為進(jìn)一步揭示最小霉素和天然藍(lán)色素的生物合成路徑提供了全新的思路。據(jù)悉，該課題組已經(jīng)與相關(guān)企業(yè)在“核苷類藥物合成生物學(xué)改造”方面開展全面戰(zhàn)略合作，對夯實(shí)和提升我國相關(guān)微生物藥物產(chǎn)業(yè)化的技術(shù)水平和產(chǎn)品的競爭力將產(chǎn)生重要的驅(qū)動作用。
武漢大學(xué)鄧子新院士團(tuán)隊(duì)長期致力于重要微生物藥物的代謝工程和合成生物學(xué)研究。近年來，該團(tuán)隊(duì)在微生物藥物生物合成及合成生物學(xué)研究領(lǐng)域獲得多項(xiàng)具有顯示度的突破性研究成果，已成為該領(lǐng)域具有國際影響力的生力軍。
論文鏈接：https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(19)30488-2
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