我院陳實(shí)課題組在微生物表觀遺傳領(lǐng)域取得系列突破
《自然·通訊》（Nature Communications）4月11日在線發(fā)表了我院陳實(shí)課題組關(guān)于古菌DNA磷硫酰化防御系統(tǒng)的最新研究成果。
論文題為“A new type of DNA phosphorothioation-based antiviral system in archaea”（《古菌中新型依賴DNA磷硫?；目共《鞠到y(tǒng)），熊磊博生、劉思怡、陳思博士、肖瑤為共同第一作者，通訊作者為陳實(shí)教授。
細(xì)菌dndABCDE基因簇能用硫原子取代DNA骨架上的非橋聯(lián)氧原子，形成序列特異性、空間構(gòu)象專一性的磷硫?；揎?。陳實(shí)課題組在古菌中發(fā)現(xiàn)了一組新型的pbeABCD基因簇，能夠與DNA磷硫?；揎椣到y(tǒng)組成古菌的抗病毒防御系統(tǒng)，將DNA磷硫?；拗?修飾的功能從抵御外源性質(zhì)粒DNA擴(kuò)展到抗病毒噬菌體。引人注意的是PbeABCD抵御病毒入侵的功能依賴古菌基因組磷硫?；揎椀募せ睿坏┗蚪M上喪失磷硫酰化修飾，PbeABCD的防御功能隨之消失。這與以往發(fā)現(xiàn)的依賴蛋白-蛋白互作而發(fā)揮防御功能的機(jī)制不同，代表一種新型的依賴于DNA表觀修飾的防御機(jī)制。古菌是最古老的生命體，與細(xì)菌、真核生物構(gòu)成生命的“三域系統(tǒng)”，是一種獨(dú)特的生命形式。該成果不僅深化了對DNA磷硫酰化修飾特征和生物學(xué)意義的認(rèn)識，更將磷硫酰化系統(tǒng)的研究從細(xì)菌域拓展了到古菌域；豐富了其廣泛分布性，并有助于解析其起源與進(jìn)化，暗示該系統(tǒng)可能在遠(yuǎn)古時(shí)代就已存在；也深化了微生物防御系統(tǒng)多樣性和復(fù)雜性的認(rèn)識，為理解病毒-宿主之間的“軍備競賽”在塑造原核生物基因組中的重要性提供了新的線索。
圖 生命三域系統(tǒng)古菌域依賴磷硫酰化修飾的抗病毒新系統(tǒng)
早在2017年，陳實(shí)課題組就著眼于細(xì)菌限制-修飾防御系統(tǒng)之間的關(guān)系研究。細(xì)菌中代表性的甲基化和磷硫?；烙到y(tǒng)具有完全不同的基因組成、生化機(jī)制、化學(xué)結(jié)構(gòu)。他們證實(shí)了這兩種看似不相關(guān)的細(xì)菌DNA修飾系統(tǒng)能夠識別相同的DNA核心序列，產(chǎn)生一種d(GPS6mATC) 磷硫酰-甲基化的復(fù)合雙修飾。揭示了兩種修飾系統(tǒng)之間在基因組水平的相互影響，而且DNA甲基化修飾可與DndFGH限制構(gòu)成一套復(fù)合的限制-修飾系統(tǒng)。這些結(jié)果說明DNA限制-修飾系統(tǒng)之間存在著復(fù)雜的相互作用，展現(xiàn)出細(xì)菌不同防御系統(tǒng)之間的相互協(xié)作關(guān)系（Chao Chen et al., PNAS 2017, 通訊作者）。
陳實(shí)教授課題組還與由德林教授合作優(yōu)化了單分子實(shí)時(shí)測序?qū)NA磷硫?；淖R別，并以海洋弧菌FF75為模型對DNA磷硫?；揎椢稽c(diǎn)進(jìn)行了基因組水平的精細(xì)鑒定，發(fā)現(xiàn)了一系列獨(dú)特的新特征：DNA磷硫?；揎椩诨蚪M上是以部分動態(tài)修飾的狀態(tài)存在，表明DNA磷硫?；揎棻粐?yán)謹(jǐn)調(diào)控。這一工作揭開了細(xì)菌DNA磷硫?；诨蚪M水平修飾和分布特征的面紗，并解析了其在基因組上動態(tài)修飾的獨(dú)特特征（Bo Cao., Chao Chen, Michael DeMott et al., Nature Communications 2014, 共同通訊作者）。
陳實(shí)課題組進(jìn)一步與Sang Yup Lee教授合作結(jié)合轉(zhuǎn)錄組并對照相應(yīng)基因上的修飾位點(diǎn)、體外轉(zhuǎn)錄，闡明DNA磷硫?；揎椏烧{(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。聯(lián)合表觀組、基因組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組多組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)DNA磷硫?；揎梾⑴c維持細(xì)胞的氧化-還原動態(tài)平衡。由此揭示除了組成限制-修飾系統(tǒng)外，DNA磷硫酰化在進(jìn)化過程中還獲得了重要的生物學(xué)功能 – 影響細(xì)胞全局代謝以及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。該成果展現(xiàn)出了細(xì)菌磷硫酰化系統(tǒng)的進(jìn)化及功能多樣性，深化了對其生物學(xué)意義的認(rèn)識（Tong Tong, Si Chen, et al., PNAS 2018, 共同通訊作者）。
這些系列工作，解答了微生物表觀遺傳領(lǐng)域的核心科學(xué)問題，同時(shí)還促進(jìn)了其在合成生物學(xué)、基因組編輯修飾及基因組學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展和應(yīng)用。陳實(shí)教授因此受邀在歐洲微生物協(xié)會久負(fù)盛名的FEMS Microbiology Reviews全面綜述了微生物DNA磷硫?；碛^遺傳領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)、生理生化及生物學(xué)功能研究的進(jìn)展；還發(fā)展和應(yīng)邀展望了微生物基因組編輯修飾系統(tǒng)的進(jìn)展及應(yīng)用（Angew Chem Int Ed 2018、Nucleic Acids Research 2015、Trends in Cell Biology 2017、Medicinal Research Reviews 2018、Biotechnology Advances 2019）。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-09390-9
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