同濟(jì)戈寶學(xué)組揭示結(jié)核分枝桿菌分泌蛋白的硫氧化還原分子特征可以被宿主蛋白激酶識(shí)別從而激活抗結(jié)核免疫
結(jié)核分枝桿菌感染引起的結(jié)核病目前仍是導(dǎo)致人類感染死亡的主要原因之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2017年全球范圍內(nèi)有一千萬余新發(fā)病例，有一百六十萬患者死亡【1】。以往研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis , Mtb）的多種成分可以被宿主天然免疫細(xì)胞的模式識(shí)別受體識(shí)別并激活下游炎癥免疫反應(yīng)。但是結(jié)核分枝桿菌可以利用多種分泌系統(tǒng)讓大量蛋白穿過疏水的菌壁結(jié)構(gòu)分泌到菌外，這些分泌蛋白是否及如何被宿主細(xì)胞識(shí)別尚不清楚。
2019年5月21日，同濟(jì)大學(xué)附屬肺科醫(yī)院戈寶學(xué)團(tuán)隊(duì)在Nature Microbiology上發(fā)表題為Oxidization of TGFβ-activated kinase by MPT53 is required for immunity to Mycobacterium tuberculosis 的文章，揭示了結(jié)核分枝桿菌分泌蛋白MPT53 (Rv2878c)可以直接結(jié)合宿主信號(hào)分子TAK1 (TGF-β-activated kinase 1)，并通過其硫氧化還原酶活性促進(jìn)TAK1形成二硫鍵，進(jìn)而上調(diào)TRAFs 和TAB1分子與TAK1的相互作用，激活TAK1及下游炎癥通路。這項(xiàng)研究工作為宿主信號(hào)分子感知結(jié)核菌的感染提供了新思路，并為將來結(jié)核病疫苗的開發(fā)提供理論支持。
為探索結(jié)核分枝桿菌分泌蛋白對(duì)宿主天然免疫信號(hào)通路的影響，戈寶學(xué)教授團(tuán)隊(duì)利用HEK293T細(xì)胞熒光素酶報(bào)告基因系統(tǒng)對(duì)200多個(gè)結(jié)核菌分泌蛋白和脂蛋白進(jìn)行功能篩選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分泌蛋白MPT53可以顯著激活NF-κB和AP-1炎癥信號(hào)通路。同時(shí)，在H37Rv感染巨噬細(xì)胞和小鼠肺組織上都發(fā)現(xiàn)敲除MPT53后結(jié)核菌引起的MAPKs和NF-κB信號(hào)通路的活性下降，伴隨炎癥因子產(chǎn)生降低。
目前已知結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)炎癥因子的產(chǎn)生主要通過TLR信號(hào)通路【2,3】。研究人員進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)MPT53與TLR信號(hào)通路中關(guān)鍵信號(hào)分子TAK1蛋白激酶存在相互作用。在HEK293T細(xì)胞過表達(dá)系統(tǒng)及巨噬細(xì)胞感染模型中研究人員都發(fā)現(xiàn)MPT53的存在可以顯著增加TAK1的激酶活性。通過結(jié)構(gòu)分析和序列比對(duì)發(fā)現(xiàn)MPT53蛋白具有典型的硫氧化還原功能區(qū)域，并且突變活性位點(diǎn)后MPT53不能提高TAK1的激酶活性及下游炎癥信號(hào)通路的激活。進(jìn)一步研究表明，MPT53可以氧化TAK1的C210，使其形成二硫鍵，并促進(jìn)TRAFs 和TAB1與TAK1形成激活復(fù)合體。最后，研究人員構(gòu)建了過表達(dá)MPT53的重組恥垢分枝桿菌（Ms-MPT53），并發(fā)現(xiàn)Ms-MPT53可以保護(hù)宿主抵抗結(jié)核菌感染引起的肺組織病理損害，降低肺部荷菌量。
宿主對(duì)結(jié)核菌的識(shí)別是免疫反應(yīng)開始的關(guān)鍵步驟，而結(jié)核分枝桿菌可以將大量的蛋白分泌到菌外【4】，目前認(rèn)為大多數(shù)的分泌蛋白都可以抑制宿主的天然免疫反應(yīng)，促進(jìn)結(jié)核菌的感染致病力，達(dá)到結(jié)核菌免疫逃逸的目的。但是該研究發(fā)現(xiàn)分泌蛋白MPT53的硫氧化還原功能區(qū)域的分子特征可以被宿主TAK1蛋白激酶識(shí)別從而激活一條不依賴受體的炎癥免疫反應(yīng)通路，是結(jié)核分枝桿菌感染發(fā)病的限制因子，這也為結(jié)核菌分泌蛋白的功能提供更多的理論依據(jù)。
據(jù)悉，同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院王琳博士，助理研究員劉忠華為該論文的共同第一作者；同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院、同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院戈寶學(xué)教授為論文的通訊作者。戈寶學(xué)教授目前擔(dān)任上海市結(jié)核?。ǚ危┲攸c(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，該實(shí)驗(yàn)室是由上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)于2004年批準(zhǔn)成立的市級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，依托于上海市肺科醫(yī)院，圍繞肺結(jié)核預(yù)防和診治開展基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。該課題開展過程中得到了德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心陳志堅(jiān)教授，復(fù)旦大學(xué)呂亮東博士，中國(guó)科學(xué)院病原微生物與免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室米凱霞研究員的大力支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41564-019-0436-3
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