近日，華東理工大學藥學院李劍、黃瑾、蔣華良、沈旭和北京大學來魯華、裴劍鋒等合作，在免疫抑制藥物靶點人親環(huán)素A（Cyclophilin A，CypA）小分子抑制劑發(fā)現(xiàn)方面取得了重要研究成果。綜合運用從頭藥物設計、藥物化學和分子生物學方法和技術，發(fā)現(xiàn)了迄今為止活性最強的2個CypA小分子抑制劑，活性達到納摩爾級。相關成果發(fā)表在最近一期的美國《藥物化學雜志》 (Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52: 5295–5298)上。
CypA是一類具有肽基脯氨酰順反異構酶活性的蛋白，參與體內蛋白質折疊、組裝和轉運，研究表明，親環(huán)素A與多種生理和病理過程密切相關，尤其是作為免疫抑制藥環(huán)孢菌素的胞內靶點，在免疫抑制信號通路中發(fā)揮關鍵的作用。鑒于環(huán)孢菌素具有諸如腎毒等多種副作用和免疫抑制藥物較大的市場應用價值，以親環(huán)素A為靶點，開發(fā)小分子、低毒的新型免疫抑制藥物一直是個熱點。
從2003年起，蔣華良、柳紅和李劍等人即通過大規(guī)模計算機虛擬篩選，結合藥物化學和生物測試手段發(fā)現(xiàn)了一批CypA小分子抑制劑(Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 5527-5534; Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 2209-2224)；在此基礎上運用蔣華良等自主研發(fā)的組合集中庫程序LD1.0，設計了一個CypA集中庫，從中發(fā)現(xiàn)了活性提高近十倍的新型CypA抑制劑(J. Comb. Chem. 2006, 8, 326-337)；李劍和程家高等進一步研究了CypA抑制劑的3D-QSAR和藥效團 (QSAR & Comb. Sci. 2009, 28, 183-193)；受上述系統(tǒng)工作研究結果的啟發(fā)，運用北京大學來魯華團隊研發(fā)的從頭藥物設計程序LigBuilder 2.0，最終首次發(fā)現(xiàn)了納摩爾級的強效CypA抑制劑 (強于陽性藥物環(huán)孢菌素A 20余倍)，為開發(fā)低毒、高效的、靶向人親環(huán)素A的新型免疫抑制藥物的開發(fā)提供了結構基礎。相關化學結構和活性已申請了中國發(fā)明專利（申請?zhí)枺?/span>200910050646.X）。
上述研究結果也為創(chuàng)新藥物研究的團隊合作提供了示范。
該研究項目得到了國家科技部、自然基金委、上海市科委和中科院的資助。
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