人類胚胎在植入前的發(fā)育階段中，DNA甲基化狀態(tài)發(fā)生劇烈變化并從4細(xì)胞期出現(xiàn)細(xì)胞間的異質(zhì)性。解析這一過(guò)程中DNA甲基化異質(zhì)性的產(chǎn)生機(jī)制及其與細(xì)胞命運(yùn)決定的關(guān)聯(lián)對(duì)于理解表觀遺傳修飾在第一次細(xì)胞命運(yùn)決定中的作用非常重要。但是，受限于植入前胚胎的取材限制與數(shù)據(jù)獲取的技術(shù)難度，目前仍缺乏對(duì)這一問(wèn)題的系統(tǒng)研究。利用計(jì)算生物學(xué)方法來(lái)解析DNA甲基化狀態(tài)轉(zhuǎn)換過(guò)程不依賴于上述限制，有望應(yīng)用于系統(tǒng)性研究植入前胚胎中DNA甲基化異質(zhì)性的產(chǎn)生機(jī)制。
2020年11月16日，同濟(jì)大學(xué)張勇課題組和高紹榮課題組合作在Genome Biology發(fā)表題為 A DNA methylation state transition model reveals the programmed epigenetic heterogeneity in human pre-implantation embryos的文章。在這項(xiàng)研究中，張勇課題組構(gòu)建了量化DNA甲基化狀態(tài)隨著細(xì)胞分裂而改變的計(jì)算生物學(xué)模型MethylTransition并推演了植入前胚胎中DNA甲基化異質(zhì)性的程序化出現(xiàn)。
在該研究中，CpG位點(diǎn)上的DNA甲基化狀態(tài)隨著細(xì)胞分裂而改變的過(guò)程被細(xì)分為了三個(gè)步驟：DNA復(fù)制過(guò)程中的被動(dòng)去甲基化、DNA甲基化修飾酶引起的DNA甲基化主動(dòng)改變以及非姐妹染色單體重新組合過(guò)程中DNA甲基化狀態(tài)的組合。通過(guò)引入表征不同DNA甲基化修飾活動(dòng)活性的參數(shù)，該研究對(duì)細(xì)胞分裂前后不同DNA甲基化狀態(tài)相互轉(zhuǎn)換的概率進(jìn)行了參數(shù)表示，進(jìn)一步結(jié)合單細(xì)胞DNA甲基化組學(xué)數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)了對(duì)上述參數(shù)的估計(jì)，從而定量化地反映了DNA甲基化修飾活動(dòng)的活性。
圖.MethylTransition的計(jì)算框架示意圖
該研究發(fā)現(xiàn)人類植入前胚胎中的DNA甲基化異質(zhì)性很大程度上由合子時(shí)期的DNA甲基化狀態(tài)決定，并應(yīng)用構(gòu)建的模型論證了DNA甲基化異質(zhì)性程序化的產(chǎn)生。這一過(guò)程中，程序化的DNA甲基化異質(zhì)性與轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性表現(xiàn)出正相關(guān)性，并具有時(shí)序上的關(guān)聯(lián)性。進(jìn)一步地，高紹榮課題組通過(guò)對(duì)比Stella-/-小鼠和野生型小鼠胚胎在8細(xì)胞時(shí)期的轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性支持了DNA甲基化異質(zhì)性對(duì)基因表達(dá)異質(zhì)性的影響。這些因DNA甲基化程度增加出現(xiàn)轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性增加的基因中，包括了Neat1等已報(bào)道的與首次細(xì)胞命運(yùn)決定相關(guān)的關(guān)鍵因子，表明DNA甲基化的異質(zhì)性可能參與首次細(xì)胞命運(yùn)決定。這項(xiàng)研究提供了一種定量估計(jì)單次細(xì)胞分裂過(guò)程中DNA甲基化修飾活動(dòng)活性參數(shù)的計(jì)算生物學(xué)方法，揭示了人類植入前胚胎中DNA甲基化異質(zhì)性程序化產(chǎn)生的機(jī)制, 并為第一次細(xì)胞命運(yùn)決定驅(qū)動(dòng)因素的研究提供了線索。
張勇教授和高紹榮課題組劉文強(qiáng)副研究員為這篇文章的共同通訊作者。張勇課題組的趙程辰博士、山東大學(xué)的張乃千副研究員、高紹榮課題組的博士生張亞林為本文共同第一作者。這項(xiàng)研究得到了國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中組部、上海市科委等的資助。
論文鏈接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-020-02189-8