2020年10月13日，國際知名雜志《Cell Reports》在線發(fā)表了同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院岳銳教授課題組題為“Identification of Fibroblast Activation Protein as An Osteogenic Suppressor and Anti-osteoporosis Drug Target ”的研究論文。
脊椎動(dòng)物的骨骼處于動(dòng)態(tài)變化中，成體骨量維持依賴于成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨生成和破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，當(dāng)骨骼穩(wěn)態(tài)被打破時(shí)會(huì)導(dǎo)致各種疾病，如骨折和骨質(zhì)疏松癥等。骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis）是一種以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，從而導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。骨質(zhì)疏松癥可發(fā)生于任何年齡，但多見于絕經(jīng)后女性和老年男性。研究表明，雌激素能通過抑制破骨細(xì)胞數(shù)量和功能來拮抗骨吸收，因此絕經(jīng)后女性會(huì)因?yàn)榇萍に厮襟E減而誘發(fā)骨質(zhì)疏松。大多數(shù)骨質(zhì)疏松藥物通過抑制骨吸收發(fā)揮作用，其中只有Romosozumab這一種藥物會(huì)同時(shí)促進(jìn)骨生成，但長期使用該藥物會(huì)有罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，新型骨質(zhì)疏松藥物的研發(fā)迫在眉睫。
在該項(xiàng)研究中，研究人員通過IP-Mass spec發(fā)現(xiàn)新穎骨生長因子Osteolectin能夠與Fap相互作用并抑制其絲氨酸蛋白酶活性。Fap基因缺失的衰老小鼠中四肢松質(zhì)骨體積與野生型小鼠相比顯著增加，而對(duì)野生型小鼠注射Fap抑制劑5周后可以促進(jìn)骨生成、抑制骨吸收，從而顯著提高長骨和脊椎松質(zhì)骨體積。分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)Fap抑制劑注射能夠上調(diào)經(jīng)典Wnt信號(hào)通路激活骨生成，同時(shí)下調(diào)NF-κB信號(hào)通路抑制骨吸收。細(xì)胞機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)Fap抑制劑通過促進(jìn)BMSC增殖進(jìn)而顯著促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，同時(shí)能夠抑制巨噬細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化。接下來，研究人員利用卵巢摘除小鼠構(gòu)建骨質(zhì)疏松模型，進(jìn)一步證明了Fap抑制劑可以顯著緩解骨質(zhì)疏松癥狀，而且與骨質(zhì)疏松經(jīng)典藥物—特立帕肽（PTH 1-34）有協(xié)同作用。最后，研究人員還在斑馬魚中發(fā)現(xiàn)Osteolectin可以作為Fap的內(nèi)源性抑制劑促進(jìn)骨礦化，從而揭示了Fap和Osteolectin具有進(jìn)化上的功能保守性。該研究首次闡明了 Fap 是一類關(guān)鍵的成骨抑制因子，并提示Fap抑制劑有可能通過促進(jìn)骨生成和抑制骨吸收的雙重作用成為一類新穎的抗骨質(zhì)疏松藥物。
同濟(jì)大學(xué)碩士生魏含靜、王祎斌和博士生許艷華為本文共同第一作者。本文的其他作者還包括碩士生徐麗婷、博士生莫春陽、本科生李梁梓，以及同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院曹瑩教授、附屬口腔醫(yī)院孫瑤教授、空軍軍醫(yī)大學(xué)楊柳教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院秦安教授和美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Sean Morrison教授及其團(tuán)隊(duì)成員。岳銳教授為本文通訊作者。本項(xiàng)研究獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”、國家自然科學(xué)基金委、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金和教育部“細(xì)胞干性與命運(yùn)編輯”前沿科學(xué)中心的大力支持。
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