中國(guó)已步入老齡化社會(huì)，老齡化伴隨的人口健康問(wèn)題對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域造成了巨大挑戰(zhàn)。伴隨著衰老的進(jìn)程，多種衰老相關(guān)疾病的發(fā)病率明顯上升，而尋求有效的治療方法迫在眉睫。由于多種衰老相關(guān)疾病的發(fā)生都與細(xì)胞功能喪失密切相關(guān)，細(xì)胞療法成為了一種治療衰老相關(guān)疾病的新選擇。與其他類(lèi)型的細(xì)胞療法相比，基于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的細(xì)胞療法極大地減少了包括移植排異反應(yīng)與倫理相關(guān)問(wèn)題在內(nèi)的多項(xiàng)潛在因素的影響。因此，基于iPSC的細(xì)胞療法在未來(lái)疾病治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景。然而，多項(xiàng)研究顯示：年老個(gè)體來(lái)源的iPSC基因組穩(wěn)定性與多能性明顯下降，基于年老患者自身iPSC治療衰老相關(guān)疾病面臨巨大困境。
SIRT6是重要的衰老調(diào)控蛋白，SIRT6敲除小鼠表現(xiàn)出明顯的早衰表型，過(guò)表達(dá)SIRT6亦可延長(zhǎng)小鼠壽命。值得注意的是，多項(xiàng)研究還提示SIRT6參與了多條DNA損傷修復(fù)通路的調(diào)控。毛志勇課題組前期圍繞SIRT6開(kāi)展了大量研究（Science, 2011; PNAS, 2012; Cell Reports, 2017（與康九紅教授課題組合作成果）; Cell Cycle, 2015），發(fā)現(xiàn)SIRT6可通過(guò)靶向PARP1、DNA-PKcs等蛋白參與同源重組修復(fù)（HR）、非同源末端連接（NHEJ）與堿基切除修復(fù)（BER）。此外，課題組利用不同年齡人皮膚成纖維細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)：SIRT6表達(dá)量隨年齡明顯下調(diào)，導(dǎo)致BER修復(fù)能力顯著下降，而過(guò)表達(dá)SIRT6可拯救BER效率的下降。此外，在細(xì)胞衰老過(guò)程中，SIRT6表達(dá)量亦發(fā)生明顯下調(diào)，繼而引發(fā)HR修復(fù)能力下降，而在衰老細(xì)胞中過(guò)表達(dá)SIRT6可通過(guò)促進(jìn)HR修復(fù)改善基因組穩(wěn)定性?；谏鲜鲎C據(jù)，團(tuán)隊(duì)成員提出科學(xué)假設(shè)：靶向激活SIRT6是否可改善年老個(gè)體來(lái)源iPSC（下文簡(jiǎn)稱(chēng)年老iPSC）的基因組穩(wěn)定性與質(zhì)量？
近日，同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院毛志勇教授課題組、高紹榮教授課題組及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院張健教授課題組合作在《Aging Cell》期刊在線(xiàn)發(fā)表了題為“The SIRT6 activator MDL-800 improves genomic stability and pluripotency of old murine-derived iPS cells”的論文。團(tuán)隊(duì)成員利用張健教授團(tuán)隊(duì)新近報(bào)道的新型SIRT6別構(gòu)激活劑MDL-800對(duì)年老iPSC進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)其可激活小鼠SIRT6去乙酰化酶酶活，并顯著提高細(xì)胞的基因組穩(wěn)定性。進(jìn)一步研究顯示：MDL-800可顯著促進(jìn)年老iPSC中NHEJ與BER的修復(fù)效率，而對(duì)HR無(wú)顯著影響。這一研究顯示利用小分子藥物靶向激活SIRT6可通過(guò)提高DNA修復(fù)能力以改善年老iPSC的基因組穩(wěn)定性。這一現(xiàn)象還再次印證了團(tuán)隊(duì)前期研究中的發(fā)現(xiàn)，提示SIRT6對(duì)不同DNA損傷修復(fù)通路的調(diào)控具有細(xì)胞類(lèi)型的特異性。為進(jìn)一步探索靶向激活SIRT6對(duì)年老iPSC多能性的影響，團(tuán)隊(duì)成員通過(guò)畸胎瘤實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了MDL-800對(duì)年老iPSC分化潛能的影響。結(jié)果顯示：與早前報(bào)道的Sirt6敲除小鼠胚胎干細(xì)胞類(lèi)似，年老iPSC細(xì)胞產(chǎn)生的畸胎瘤更傾向于分化形成神經(jīng)外胚層，而這一現(xiàn)象在經(jīng)過(guò)MDL-800處理后得到改善。此外，嵌合體實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步證明了經(jīng)MDL-800處理后的年老iPSC具有更好的分化潛能。
本項(xiàng)研究顯示利用小分子激活SIRT6可顯著改善年老iPSC基因組穩(wěn)定性與分化潛能，為將來(lái)臨床上開(kāi)展基于年老患者自身iPSC治療衰老相關(guān)疾病奠定了理論基礎(chǔ)。
同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士研究生陳御、陳嘉瑜副教授、博士研究生孫小翔為本文的共同第一作者；同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院毛志勇教授、高紹榮教授與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院張健教授為本文的共同通訊作者。毛志勇課題組的碩士研究生于佳鈺、錢(qián)禎、蔣穎副教授，高紹榮教授課題組的吳麗博士參與了該項(xiàng)研究。該工作同時(shí)得到了中國(guó)藥科大學(xué)徐曉軍教授以及同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院萬(wàn)小平教授的支持。該研究得到科技部，基金委和上海市科委及上海市教委等經(jīng)費(fèi)的資助。
原文鏈接： http://dx.doi.org/10.1111/acel.13185