薛雷教授課題組發(fā)現(xiàn)調(diào)控阿爾茨海默癥的新基因
2019年11月28日，《Aging Cell》雜志在線發(fā)表了同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)院薛雷教授課題組題為“CHIP modulates APP-induced autophagy-dependent pathological symptomsin Drosophila”的研究論文。
阿爾茨海默癥(Alzheimer’s Disease, AD)，俗稱老年癡呆癥，是中老年人群中最為常見的一種神經(jīng)退行性疾病。其發(fā)病隱匿，致病機(jī)制復(fù)雜，病因至今尚未明確。AD主要臨床特征為記憶及認(rèn)知功能障礙，且病情隨年齡增長而日趨嚴(yán)重，最終導(dǎo)致行動(dòng)能力、語言能力和認(rèn)知能力的完全喪失。AD嚴(yán)重危害了老年人的身體健康，給患病家庭及社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。AD最為典型的病理性狀之一是神經(jīng)元胞外淀粉樣斑塊的聚集，它的主要成分β淀粉樣蛋白是由淀粉樣前體蛋白（Amyloid precursor protein, APP）經(jīng)過β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶（主要組分Psn）的順次切割產(chǎn)生的。近年研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞自噬異常與阿爾茨海默癥、帕金森綜合癥等神經(jīng)退行性病變密切相關(guān)，但自噬在其中的作用與機(jī)制尚存爭議。薛雷教授課題組利用模式生物果蠅，在其神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)人源APP基因，建立了能模擬多種AD癥狀的果蠅模型，包括展翅缺陷、視神經(jīng)元退化、多巴胺神經(jīng)元丟失、運(yùn)動(dòng)功能障礙、壽命縮短、學(xué)習(xí)及抉擇能力衰退等。課題組通過大規(guī)模的遺傳篩選，發(fā)現(xiàn)下調(diào)CHIP（Carboxyl-terminus of Hsc70 interacting protein）能有效緩解上述各項(xiàng)病理癥狀，表明CHIP參與了APP的病理功能。進(jìn)一步的機(jī)制研究證明，CHIP參與調(diào)控APP誘導(dǎo)的自噬異常，該異常通過增加BACE1和Psn的表達(dá)水平來促進(jìn)Aβ的產(chǎn)生和老年斑的沉積。該項(xiàng)研究不僅發(fā)現(xiàn)了調(diào)控阿爾茨海默癥的一個(gè)新基因，也為疾病的治療提供了潛在的藥物靶點(diǎn)。
薛雷教授課題組博士研究生莊璐銘為該文的第一作者，該項(xiàng)目得到了國家自然科學(xué)基金委和上海市科委的經(jīng)費(fèi)支持。
圖解：減少CHIP或細(xì)胞自噬能降低大腦中Aβ的產(chǎn)生（左）和老年斑的的沉積（中）。
文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13070?af=R
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