同濟(jì)大學(xué)高紹榮課題組與中科院朱冰課題組合作發(fā)表Nature論文，揭示卵子獨(dú)特表觀遺傳狀...
2018年11月28日同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院高紹榮教授課題組與中科院生物物理所朱冰研究員課題組合作，在《Nature》雜志在線發(fā)表題為“Stella safeguards the oocyte methylome by preventing de novo methylation mediated by DNMT1”的研究論文，報(bào)道了Stella通過抑制DNMT1介導(dǎo)的起始性DNA甲基化，揭示卵子發(fā)生過程中DNA甲基化模式建立的機(jī)制。特別值得一提的是，該研究首次在體內(nèi)證實(shí)了DNMT1可以作為起始性DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶，打破了教科書里關(guān)于DNMT1只是維持性DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的論斷。本項(xiàng)研究也是同濟(jì)大學(xué)承擔(dān)的國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究重點(diǎn)專項(xiàng)（2016YFA0100400）與創(chuàng)新研究群體項(xiàng)目（31721003）支持下，完成的第2篇Nature研究成果。
雌性哺乳動(dòng)物的一生中只能提供有限數(shù)目的卵子，卵子的DNA甲基化水平很低，只有精子和絕大部分終末分化的體細(xì)胞的DNA甲基化水平的一半左右。然而，卵子的這種獨(dú)特的DNA甲基化譜式的獨(dú)特特征是怎樣形成的，受哪些因子調(diào)控，又有著怎樣的生物學(xué)意義卻并不清楚。
在該研究團(tuán)隊(duì)的前期研究中，研究人員從小鼠卵細(xì)胞的cDNA文庫中篩選鑒定到一個(gè)新型的DNA甲基化調(diào)控基因Stella。在體細(xì)胞中過表達(dá)Stella會(huì)通過與DNA甲基化調(diào)控因子UHRF1形成復(fù)合體，干擾DNA甲基化修飾在有絲分裂過程中的維持。由于Stella在卵母細(xì)胞的發(fā)育中高水平表達(dá)，在本工作中，研究人員進(jìn)一步探索了Stella在卵母細(xì)胞成熟過程中的功能，發(fā)現(xiàn)Stella通過一個(gè)主動(dòng)的出核轉(zhuǎn)運(yùn)過程，防止UHRF1在卵母細(xì)胞核內(nèi)累積。研究發(fā)現(xiàn)，在敲除母源Stella后，有超過一半的胚胎發(fā)育停滯在2細(xì)胞向4細(xì)胞時(shí)期轉(zhuǎn)變過程中，只有15%的胚胎能夠發(fā)育至囊胚期。Stella敲除雌鼠的卵母細(xì)胞出現(xiàn)了異常的UHRF1核內(nèi)累積、過度的DNA甲基化，并使成熟的卵子基因組甲基化水平翻倍，達(dá)到了與精子DNA甲基化相仿的水平。而同時(shí)敲除母源UHRF1和Stella后，約有40%能夠發(fā)育至囊胚期。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Stella缺失導(dǎo)致的異常高甲基化主要發(fā)生在沉默的基因組區(qū)域，嚴(yán)重影響了成熟卵子的質(zhì)量和受精后二細(xì)胞期胚胎的母源基因組激活。有趣的是，此前已知喪失了幾乎所有DNA甲基化的卵子并不影響胚胎的著床前發(fā)育，因此科學(xué)界曾認(rèn)為卵子特有的DNA甲基化狀態(tài)并不重要。而本工作則表明，母源基因組特有的甲基化譜對(duì)于發(fā)育至關(guān)重要，但重要性并非在保障那些甲基化的區(qū)域，而是在保障那些非甲基化的區(qū)域處于這一獨(dú)特的非甲基化狀態(tài)。本研究揭示了卵子這一獨(dú)特的基因組低甲基化狀態(tài)的生物學(xué)意義。
此外，DNA甲基化酶DNMT1長(zhǎng)期被認(rèn)為是一個(gè)維持性甲基化酶，在細(xì)胞內(nèi)僅能使用半甲基化的DNA作為底物。本研究發(fā)現(xiàn)，在Stella缺失的卵細(xì)胞中發(fā)生的異常甲基化是由DNMT1負(fù)責(zé)催化的，首次毫無異議地證明了DNMT1在體內(nèi)具有不依賴于原有甲基化，而從頭建立DNA甲基化的能力。該實(shí)驗(yàn)證據(jù)更充分證明了DNMT1能夠在體內(nèi)發(fā)揮較強(qiáng)的起始性DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性，這一發(fā)現(xiàn)改寫了教科書對(duì)DNA甲基化酶的分類。更重要的是，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)DNMT1在體內(nèi)多種已退出細(xì)胞周期的細(xì)胞類型（例如卵母細(xì)胞和神經(jīng)元）中的高表達(dá)提供了功能解釋的線索，對(duì)DNMT負(fù)責(zé)的DNA甲基化在衰老過程中的意義有著重要的啟示。
中科院生物物理所朱冰研究課題組李穎峰博士、張珠強(qiáng)博士和同濟(jì)大學(xué)高紹榮課題組陳嘉瑜博士為本文的共同第一作者，同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院的劉文強(qiáng)副研究員，以及同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院的博士生王明珠也參與了此項(xiàng)工作。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中國(guó)科學(xué)院和上海市科委等支持。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-018-0751-5
同濟(jì)大學(xué)高紹榮教授課題組長(zhǎng)期從事哺乳動(dòng)物早期胚胎發(fā)育和體細(xì)胞重編程分子機(jī)制研究，并在早期胚胎發(fā)育的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制、體細(xì)胞重編程的分子機(jī)制以及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞多能性證明等多項(xiàng)研究中取得一系列重要進(jìn)展，已經(jīng)在包括Nature, Science, Nature Genetics, Cell Stem Cell、Nature Cell Biology等國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文130余篇。研究成果曾獲得國(guó)家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)，“周光召基金會(huì)杰出青年基礎(chǔ)科學(xué)獎(jiǎng)”，“談家楨生命科學(xué)創(chuàng)新獎(jiǎng)”和“藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)”等獎(jiǎng)項(xiàng)。
模式圖: Stella 防止DNMT1介導(dǎo)的從頭甲基化從而保證卵正常的甲基化組
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