我院康九紅教授課題組與中科大施蘊瑜院士課題組合作發(fā)表《Nature Communications》文章
2019年 9月19日，我院康九紅教授課題組與中國科技大學施蘊瑜院士課題組合作在《Nature Communications》雜志在線發(fā)表題為“TRIM66 reads unmodified H3R2K4 and H3K56ac to respond to DNA damage in embryonic stem cells”的研究論文，這項研究首次揭示了TRIM66蛋白在胚胎干細胞（ESC）DNA損傷修復和基因組穩(wěn)定性維持中的重要作用，并建立了重要的組蛋白修飾識別蛋白與DNA損傷修復調控過程之間的密切聯(lián)系。
在細胞和生物個體中，維持基因組穩(wěn)定性對于保護遺傳物質的完整性以及準確遺傳是至關重要的，但是諸如DNA復制、轉錄、細胞代謝以及環(huán)境毒素等所引起的內在和外在刺激都有可能導致基因組DNA的持續(xù)損傷和斷裂，從而造成生物體的過早衰老、細胞凋亡或腫瘤發(fā)生等。ESC是一類能夠自我更新并發(fā)育成所有細胞類型的全能性細胞，在基礎研究和臨床應用中具有重大價值。與體細胞相比，ESC具有更強的自我更新和新陳代謝過程，這使其面臨著更高強度的DNA損傷威脅。但是，ESC基因組依然表現出極低的突變率，這表明在ESC中存在著獨有的、高效的DNA損傷修復機制，因此致力于研究ESC中特有的調控分子及其作用機制，對于理解ESC中DNA損傷修復和基因組穩(wěn)定性維持的分子機理十分重要。
TRIM66蛋白是TRIM蛋白家族第C-VI亞類中的一員，其C端具有PHD-Bromo串聯(lián)結構域。通過結構分析表明，TRIM66蛋白PHD結構域能夠特異性識別未修飾的H3R2-H3K4，而Bromo結構域中的ZA和BC loops能夠和H3K56ac相互作用。TRIM66蛋白在ESC中高表達，且在分化過程中明顯下調。在ESC中對Trim66基因進行敲除或者敲降，都能夠引起顯著的DNA損傷和基因組不穩(wěn)定現象發(fā)生，而且Trim66基因缺失的小鼠囊胚內細胞團中同樣呈現較高的DNA損傷水平和基因組不穩(wěn)定情況。深入研究發(fā)現，TRIM66蛋白能夠與H3K56ac去乙?；窼irt6相互結合，而TRIM66的敲除明顯阻礙了Sirt6應激DNA損傷被富集到細胞染色質上以及H3K56ac在DNA損傷位點的去乙酰化過程。表型回復實驗也表明，只有同時包含與Sirt6結合的區(qū)域以及識別組蛋白修飾的PHD-Bromo結構域的TRIM66片段才能夠回復TRIM66缺失引起的DNA損傷水平升高、H3K56ac在損傷位點的滯留以及基因組不穩(wěn)定現象。因此，該研究重點闡明了TRIM66作為一個新的“reader”蛋白，在DNA發(fā)生損傷時識別DNA損傷位點處的H3K56ac，并招募Sirt6到DNA損傷位點對H3K56ac進行去乙?；?，從而起始正常的DNA損傷修復進程。
圖1. TRIM66蛋白PHD-Bromo結構域識別組蛋白H3上非修飾的R2及K4以及乙?；腍3K56修飾
圖2. TRIM66蛋白調控DNA損傷修復的分子機制模式圖
總之，該項研究成果首次闡明了新的“reader”蛋白TRIM66的組蛋白修飾識別模式，并明確了其調節(jié)ESC中的DNA 損傷修復和基因組完整性方面的具體分子機制，為探究ESC中DNA損傷修復的獨特機制提供了新的線索和依據，并加深了我們對組蛋白翻譯后修飾在DNA損傷修復和基因組穩(wěn)定性維持調控中的理解。
我院康九紅教授和中國科技大學施蘊渝院士為本文的共同通訊作者，中國科技大學博士生陳佳婧，我院汪子康博士和同濟大學轉化醫(yī)學高等研究院特聘研究員郭旭東博士為本文的共同第一作者。此外，該研究中TRIM66基因敲除小鼠的研究工作得到了中國科學院北京動物所陳大華研究員及其團隊的支持。本研究得到了國家科技部、國家自然科學基金委、上海市科委等項目的資助。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-12126-4
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