中國科大研究者在體外生產(chǎn)紅細胞方向取得重要進展
中國獻血量日益增長，但仍供不應求。目前紅細胞和其他血液制品主要來源于志愿者外周血捐獻，供者不足、感染風險、稀有血型缺乏等仍是世界性的輸血難題。早期研究者通過優(yōu)化體外誘導方法和培養(yǎng)體系將人CD34+造血干/祖細胞分化為成熟紅細胞。但由于造血干細胞及紅系祖細胞體外擴增能力非常有限，導致獲得的紅細胞數(shù)量不足，無法滿足臨床需求。體外誘導多能干細胞定向分化為紅細胞是解決上述問題的另一條重要途徑，但是近年來研究逐漸發(fā)現(xiàn)多能干細胞分化來源的紅系祖細胞脫核效率非常低，難以產(chǎn)生足夠的成熟紅細胞。因此，如何通過體外培養(yǎng)獲得大量功能性的紅細胞，是該領域面臨的重要挑戰(zhàn)。
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近日，中國科大生命科學與醫(yī)學部程臨釗教授領導的課題組及合作團隊在Molecular?Therapy上發(fā)表了題為“BMI1 enables extensive expansion of functional erythroblasts from human peripheral blood mononuclear cells”的研究論文[1]。Molecular?Therapy是美國基因和細胞治療協(xié)會（ASGCT）會刊，同時也是Cell?Press子刊。此研究建立了從人外周血單個核細胞大量擴增紅系祖細胞并高效誘導分化為成熟紅細胞的實驗體系，并利用小鼠輸血模型驗證了該體系所產(chǎn)生紅細胞的功能。該工作首次發(fā)現(xiàn)外源表達BMI1基因可以促使紅系祖細胞體外擴增高達1012倍，同時保留了進一步分化成熟生成功能性紅細胞的潛力，為解決紅細胞緊缺這一世界性難題提供了新的思路。國際知名血液專家美國紐約血液中心（New?York?Blood?Center）安秀麗教授對此工作的評論“該工作是輸血領域的突破性進展，解決了血源緊缺的瓶頸性問題。”國內(nèi)生命科學領域新媒體BioArt也對此工作進行了報道[2]。
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為了解決紅系祖細胞體外擴增能力有限這一問題，這項研究首先從健康供者外周血單個核細胞富集CD235a+紅系祖細胞，通過對體外擴增不同天數(shù)的細胞進行詳細分析，發(fā)現(xiàn)紅系祖細胞無法長時間維持自我更新的狀態(tài)，并且迅速向終末分化，隨即發(fā)生凋亡。高通量測序結(jié)果顯示隨著紅系祖細胞體外培養(yǎng)的分化成熟，BMI1基因表達迅速下調(diào)，推測BMI1在紅系祖細胞體外擴增與自我更新中扮演了重要的角色。研究組通過基因敲降和回補兩方面對BMI1的功能進行了探索，結(jié)果證實BMI1對紅系祖細胞的體外擴增和脫核成熟至關(guān)重要。此研究還發(fā)現(xiàn)外源過表達BMI1可以讓紅系祖細胞維持自我更新的能力，在培養(yǎng)體系中不斷擴增，2個月可以擴增高達1012（一萬億）倍。此外，研究組還對鐮刀型貧血癥患者來源的紅系祖細胞進行了研究，發(fā)現(xiàn)BMI1具有同樣的功效。最為重要的是，大量擴增后的紅系祖細胞仍保留了脫核成熟的潛能，效率高達50%（與未擴增的原代祖細胞一致）。之后研究人員將誘導脫核后的成熟紅細胞通過尾靜脈注射進入輸血模型小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)來源的人紅細胞具有與正常外周血來源紅細胞一樣的體內(nèi)循環(huán)功能。最后，該課題組也證實體外擴增的紅系祖細胞可以被進一步基因工程化修飾（過表達或敲除）來滿足更好更廣泛的精準醫(yī)療。
綜上，此研究首次建立了人外周血來源的紅系祖細胞體外大量擴增和高效脫核的培養(yǎng)體系，有望解決紅細胞緊缺的世界性難題。程臨釗教授、復旦大學附屬華山醫(yī)院陳彤教授和埃默里大學John?R.?Roback教授為該論文的共同通訊作者，中科大特任副研究員劉森泉博士、華山醫(yī)院醫(yī)生吳夢瑤博士為該論文的共同第一作者。本項研究得到中國科大以及復旦大學、霍普金斯大學、埃默里大學的資助。
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此外，于2020年入職中科大的劉森泉博士近期被國際著名干細胞期刊STEM CELLS授予2020年度唯一的青年研究者獎[3]。劉博士的一篇關(guān)于人類干細胞的論文被選為Top Cited Papers in 2020和Best of STEM CELLS 2020。
本項研究得到中國科學技術(shù)大學生命科學與醫(yī)學部科研部的資助。
文章鏈接：
[1]https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(21)00022-8
[2]https://mp.weixin.qq.com/s/cGK2iJskyhxIPhGV6Hl1sg
[3]https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/hub/journal/15494918/pages/yia/index
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? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??生命科學與醫(yī)學部、科大科研部
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