“泡泡大鼠”（bubble-rat）誕生記 ——同濟大學團隊首創(chuàng)新型免疫缺陷型大鼠
2018年6月26日，同濟大學生科院祝獻民副研究員、范國平教授以及上海市肺科醫(yī)院張鵬教授的合作研究成果“A novel immunodeficient rat model supports human lung cancer xenografts”在線發(fā)表于FASEB J（https://www.fasebj.org/doi/10.1096/fj.201800102RR）。該研究首次報道了一種新型免疫缺陷型大鼠模型在肺癌精準醫(yī)療中的應用。
人類的重癥聯(lián)合免疫缺陷，又稱“泡泡男孩”（bubble-boy）病，得名于1971年出生的美國患兒David Vetter。而免疫缺陷的動物模型，卻能為血液分化、干細胞以及腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移等研究提供重要的體內(nèi)實驗平臺。目前免疫缺陷小鼠模型已經(jīng)得到較廣泛的應用，但小鼠體型小，血液等樣本量少，不利于手術(shù)操作。如果采用與人類更加接近的大型哺乳動物甚至非人靈長類動物，研究成本又將無法有效控制，因此也不現(xiàn)實。在相對低廉的實驗成本前提下，大鼠模型優(yōu)勢非常明顯：體型（體重）是小鼠10倍，能夠提供更多的樣品，而且有利于原位移植，以及后續(xù)的病理和毒理等實驗。因此，建立“泡泡大鼠”（bubble-rat）是今后相關(guān)領(lǐng)域研究的突破性技術(shù)。該研究采用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)在SD大鼠中敲除Rag1、Rag2和Il2rg基因，建立了Rag1-/-Rag2-/-Il2rg-/Y三敲除的“泡泡大鼠”（簡稱為SD-RG大鼠）。SD-RG大鼠的免疫器官發(fā)育異常，而且免疫系統(tǒng)中缺乏成熟的T、B和NK細胞。皮下注射不同來源的腫瘤細胞系后，SD-RG大鼠上的移植腫瘤生長明顯快于NSG小鼠。更重要的是，該研究利用SD-RG大鼠成功建立了首例肺鱗癌的人源腫瘤異種移植（patient-derived xenograft model, PDX）大鼠模型，移植腫瘤生長迅速并具有原發(fā)腫瘤的病理學特征。綜上所述，該研究為癌癥（尤其是肺癌）的精準醫(yī)療和新藥研發(fā)提供了優(yōu)越的新型實驗動物模型，具有廣闊的應用前景。
同濟大學生命科學與技術(shù)學院的博士研究生何笛為第一作者。該研究得到高紹榮課題組在受精卵注射和移植方面的大力協(xié)助，同時得到國家自然科學基金委、科技部重大科學研究計劃、上海市科委、江蘇省科技計劃和同濟大學“中央高校基本科研業(yè)務費”等資助。
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