毛宗萬教授、譚彩萍副教授課題組在環(huán)金屬銥配合物抗腫瘤機(jī)制研究方面取得重要進(jìn)展
環(huán)金屬銥配合物因其在癌癥治療和生物成像方面的潛力受到廣泛關(guān)注。最近，毛宗萬教授、譚彩萍副教授課題組設(shè)計(jì)了一種線粒體靶向的雙二苯基膦配位環(huán)金屬銥配合物，它們能夠有效地穿透并蓄積在線粒體，造成線粒體功能異常并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡（圖A）。其配體上含有多個(gè)轉(zhuǎn)動(dòng)基團(tuán)，使配合物具有微環(huán)境粘度響應(yīng)的磷光發(fā)射和壽命。利用雙光子磷光壽命成像技術(shù)，可以對(duì)癌細(xì)胞線粒體在化療過程中的粘度變化進(jìn)行實(shí)時(shí)定量監(jiān)測(cè)。他們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞線粒體發(fā)生功能異常時(shí)，其粘度隨著受損程度的增加而增大，并且同一細(xì)胞內(nèi)的線粒體在這一過程中表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性。該工作第一次在亞細(xì)胞水平用磷光壽命成像技術(shù)實(shí)現(xiàn)了對(duì)微環(huán)境物理性質(zhì)的定量測(cè)量。
毛宗萬教授、譚彩萍副教授課題組還設(shè)計(jì)并合成了兩種具有咪唑基團(tuán)的環(huán)金屬銥配合物，利用活潑氫質(zhì)子化和去質(zhì)子化的可逆過程，產(chǎn)生pH響應(yīng)的磷光，實(shí)現(xiàn)對(duì)溶酶體的特異性成像；同時(shí)配合物可攜帶硝酸根離子和碳酸氫根離子進(jìn)入細(xì)胞，交換出氯離子。通過陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)，使溶酶體堿化，阻礙銥配合物損傷細(xì)胞所產(chǎn)生的自噬小體與溶酶體融合，抑制自噬流。兩種銥配合物均在腫瘤細(xì)胞上表現(xiàn)出很高的細(xì)胞毒性，并能在小鼠模型中有效抑制實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)。這是第一例基于金屬配合物設(shè)計(jì)的陰離子載體，同時(shí)也首次在活體水平證明了陰離子載體具有很好的抗癌效果。
圖A 環(huán)金屬銥配合物在溶液和細(xì)胞中均變現(xiàn)出粘度響應(yīng)的磷光性質(zhì)；圖B 作為陰離子載體的環(huán)金屬銥配合物可以堿化溶酶體抑制自噬潮。
兩項(xiàng)研究成果均發(fā)表在化學(xué)類知名期刊《Chemical Science》，一篇題為 “Monitoring mitochondrial viscosity with anticancer phosphorescent Ir(III) complexes via two-photon lifetime imaging”（Chem. Sci., 2019, 10, 1285-1293，封面論文）。博士生郝亮為論文第一作者，譚彩萍副教授和毛宗萬教授為共同通訊作者。另外一篇題為“Inhibition of autophagic flux by cyclometalated iridium(III) complexes through anion transportation”（Chem. Sci., 2019, 10, 3315-3323）。中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院陳木河博士和博士生鄭越，以及南方醫(yī)科大學(xué)的蔡雄杰分別為論文的第一作者，譚彩萍副教授、毛宗萬教授以及南方醫(yī)科大學(xué)的陳文華教授為共同通訊作者。
上述研究工作得到了國(guó)家973項(xiàng)目，國(guó)家重點(diǎn)項(xiàng)目，國(guó)家自然科學(xué)基金，廣東省自然科學(xué)基金和廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/sc/c8sc04242j#!divAbstract
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