鉑配合物與人體端粒G-四鏈體復(fù)合物的NMR結(jié)構(gòu)發(fā)表于《Nature Communications》
富含鳥(niǎo)嘌呤的DNA序列可以形成非典型的G-四鏈體二級(jí)結(jié)構(gòu)。研究表明，G-四鏈體參與了一些關(guān)鍵的生物過(guò)程、各種人類(lèi)遺傳疾病和癌癥。近年來(lái)，DNA G-四鏈體已經(jīng)成為抗癌藥物開(kāi)發(fā)的新靶點(diǎn)。除此之外，G-四鏈體結(jié)構(gòu)應(yīng)用于在納米技術(shù)和組裝化學(xué)等領(lǐng)域。在分子水平上獲得G-四鏈體DNA與其靶向小分子相互作用的結(jié)合細(xì)節(jié)對(duì)其分子機(jī)制與功能調(diào)控的研究非常重要，同時(shí)能指導(dǎo)基于結(jié)構(gòu)的合理的小分子藥物設(shè)計(jì)。 結(jié)構(gòu)決定功能，生命科學(xué)從宏觀到微觀，即從器官、組織、細(xì)胞、細(xì)胞器到生物大分子等分子層面，其研究?jī)?nèi)容無(wú)不涉及到結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系。研究生物大分子結(jié)構(gòu)主要有三種方法：X射線(xiàn)晶體學(xué)、多維核磁共振（NMR）和冷凍電鏡。X射線(xiàn)晶體學(xué)方法成熟，分辨率高，但是高質(zhì)量的晶體獲得困難。冷凍電鏡可以在保持生物樣品的活性狀態(tài)下獲得大分子結(jié)構(gòu)，但小分子量體系分辨率較低，且無(wú)法對(duì)生物分子的動(dòng)態(tài)行為進(jìn)行分析。核磁共振不需要結(jié)晶，可以得到小分子量體系的天然狀態(tài)下的三維結(jié)構(gòu)，也能對(duì)樣品進(jìn)行動(dòng)態(tài)分析，特別適用于研究小分子藥物與DNA之間的動(dòng)態(tài)結(jié)合和結(jié)構(gòu)解析。
Pt-tripod與人體端粒G-四鏈體Tel26的動(dòng)態(tài)結(jié)合，Pt-tripod逐步誘導(dǎo)Tel26形成1：1與4：2 Pt-tripod-Tel26的復(fù)合物結(jié)構(gòu)
毛宗萬(wàn)教授研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了一個(gè)具有光敏性的三苯胺橋聯(lián)的三腳架型鉑配合物Pt-tripod在體外和體內(nèi)都表現(xiàn)出高潛力的DNA靶向光動(dòng)力治療抗腫瘤效果。機(jī)制研究表明，通過(guò)光照，Pt-tripod可以誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生ROS并快速損傷DNA，也包括G-四鏈體DNA（Chem. Eur. J., 2017, 23, 16442–16446.）。在前期研究的基礎(chǔ)之上，毛宗萬(wàn)教授研究團(tuán)隊(duì)在鉑配合物Pt-tripod與G-四鏈體的NMR結(jié)構(gòu)解析上取得了突破性進(jìn)展。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，Pt-tripod能特異性靶向混合I型人體端粒G-四鏈體DNA，并能顯著抑制端粒酶的活性。利用NMR方法深入探索了Pt-tripod與人體端粒G-四鏈體DNA序列Tel26的動(dòng)態(tài)結(jié)合。NMR實(shí)驗(yàn)表明，Pt-tripod可以逐漸誘導(dǎo)人體端粒G-四鏈體Tel26形成多個(gè)“Pt-tripod-Tel26”復(fù)合物，包括單體、二聚和多聚G-四鏈體與Pt-tripod的復(fù)合物。研究團(tuán)隊(duì)確定了其中兩個(gè)復(fù)合物的NMR結(jié)構(gòu)，分別是1:1和4:2 Pt-tripod-Tel26復(fù)合物結(jié)構(gòu)。鉑配合物與G-四鏈體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)信息為設(shè)計(jì)合成特異性靶向混合型人體端粒G-四鏈體的鉑合物提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，同時(shí)對(duì)研究G-四鏈體DNA與小分子的動(dòng)態(tài)結(jié)合以及小分子誘導(dǎo)多聚體G-四鏈體高級(jí)結(jié)構(gòu)的形成具有指導(dǎo)性意義。
該研究成果發(fā)表在國(guó)際知名學(xué)術(shù)刊物《Nature Communications》（Wenting Liu, Yi-Fang Zhong, Liu-Yi Liu, Chu-Tong Shen, Wenjuan Zeng, Fuyi Wang, Danzhou Yang* and Zong-Wan Mao*. Solution structures of multiple G-quadruplex complexes induced by a platinum(II)-based tripod reveal dynamic binding. Nat. Commun., 2018, 9: 3496. | DOI: 10.1038/s41467-018-05810-4）。論文第一作者劉文婷博士于2018年畢業(yè)于中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院，目前是中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院博士后。
上述研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、“973”計(jì)劃項(xiàng)目、教育部“創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃”、廣東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助和大力支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-05810-4
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